Аллергия на кетопрофен

Контактная и фотоконтактатная аллергия на кетопрофен. Бельгийский опыт

Кетопрофен (КП) — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), относящийся к производным арилпропионовой кислоты (АПК). КП для местного применения благодаря локальному анальгетическому и противовоспалительному действию, а также низкой токсичности используется более чем в 70 странах. Однако начиная с 1983 года, публикуется все большее число сообщений о случаях аллергического и фотоаллергического контактного дерматита, связанного с КП, сначала из средиземноморских стран, а затем из более северных областей Европы, а также из Японии [1-3].

После того как местное использование КП стало весьма популярным в Бельгии, дерматологи столкнулись с возрастающим количеством случаев главным образом фотоконтактного дерматита. Изменения кожи часто были серьезными и продолжались длительно. В некоторых случаях наблюдалась пролонгированная фоточувствительность. Поэтому Бель­гийская группа по изучению контактного и экзогенного дерматита (BCEDG) решила в 2001 г. провести патч-тесты и фотопатч-тесты с кетопрофеном гелем и его компонентами у всех пациентов с дерматитом, предположительно вызванным КП.

Пациенты и методы

Пациенты

Между маем 2001 г. и июнем 2002 г. члены BCEDG обследовали 20 европеоидных пациентов (16 женщин и 4 мужчин) в возрасте 18-70 лет (в среднем — 42 года).

У 17 пациентов имелись сведения о солнечном облучении. У 1 пациента изменения кожи начались после использования геля этофенамата, но у него также применялся кетопрофен гель.

Зудящий папуловезикулярный дерматит наблюдался у 10 пациентов. Изменения буллезного характера отмечались у 6 пациентов. У 2 пациентов наблюдался выраженный отек, напоминающий рожу. У 1 пациента отмечались изменения, напоминающие мультиформную эритему. Высыпания располагались в месте аппликации у 8 пациентов. Диссеминация возникла у 11 пациентов. 9 пациентам потребовалось системное применение кортикостероидов, и 5 пациентов были госпитализированы. Длительная фоточувствительность (4 месяца) наблюдалась у 1 пациента.

Патч- и фотопатч-тесты

Тесты проводились у пациентов, как минимум, через 1 месяц после полного прекращения дерматита. У 13 пациентов применялись патч-тесты с использованием бельгийских стандартных наборов. Фотопатч-тесты, проводившиеся дважды с кетопрофен гелем (у 16 пациентов) и его компонентами (у 20 пациентов). Они содержали 2% и 5% КП в белом вазелине (ваз.), 2% неролиевое масло (Citrus aurantium dulcis) в ваз. и 5% масло в спирте, 2% масло лаванды (Lavandula augustifolia) в ваз. и 5% масло в спирте, 1% диэтаноламин в ваз. и 10% карбомер 940 в воде. Дополнительные фотопатч-тесты проводились с производными АПК, 2% ибупрофеном в ваз. (у 18 пациентов), 2% напроксеном в ваз. (у 17 пациентов), а также с производным арилуксусной кислоты, 5% диклофенаком в ваз. (у 6 пациентов) и 2% диклофенаком в ваз. (у 2 пациентов). Производные бензофенона, 10% 2-гидрокси-4-метоксибензофенон (oксибензон, бензофенон-3) в ваз. и 10% 2-гидрокси-4- метоксибензофенон-5-сульфоно­вой кислоты (сулисобензон, бензофенон-4) в ваз. (Chemotechnique Diagnostics AB), применялись с помощью фотопатч-тестов у 15 и 12 пациентов соответственно. Одна серия пластырей удалялась через 1 день и производилось облучение ультрафиолетом А (УФ-А) в дозе 5 Дж./см2. Результаты тестов регистрировались через 1 и 3 дня после облучения. Положительные реакции разделялись на 3 группы (от «+» до «+++») в соответствии с рекомендациями Между­народной группы по исследованию контактного дерматита (International Dermatitis Re Group) [4].

Результаты

В таблице 1 показаны результаты патч-тестов и фотопатч-тестов в данном исследовании. Среди 16 па­циентов, у которых проводился тест с кетопрофен гелем, контактная фотоаллергия (КФА) отмечалась у 11 пациентов, у 1 пациента отмечалась контактная аллергия (КА) и у 4 пациентов имела место контактная аллергия, усиливающая после воздействия света (КАУС) (рис. 1, 2). Фотопатч-тесты с КП выявили КФА у 17 из 20 пациентов, КА у 1 пациента и КАУС у 2 пациентов. Четко положительные реакции (++ и +++) были обнаружены у всех пациентов, кроме 1 пациента, причем различий при использовании двух изучавшихся концентраций КП не отмечалось.

У 5 пациентов отмечались положительные (+ и ++) реакции на компоненты ароматизаторов геля. 5% масло лаванды в спирте вызывало ФКА у 3 пациентов и КА у 1 пациента, а 5% неролиевое масло в спирте вызывало КФА у 1 пациента, КА у 1 пациента и КАУС у другого пациента. У 3 из 5 пациентов реакции на компоненты основы геля были менее яркими, чем реакции на кетопрофен. На другие компоненты основы геля четких положительных реакций не наблюдалось.

Патч- и фотопатч-тесты с ибупрофеном и напроксеном были отрицательными у всех изучавшихся пациентов. КА на диклофенак выявлена у одного из 8 пациентов. Фотопатч-тесты с бензофеноном-3 были положительными у 4 из 15 пациентов. Реакция на бензофенон-4 была отрицательной у 12 пациентов. Было выявлено 9 положительных реакций на патч-тест со смесью ароматизаторов у 9 пациентов и 7 положительных реакций на перуанский бальзам (смола Myroxylon pereirae) у 13 пациентов, которые тестировались с использованием бельгийских стандартных наборов.

Обсуждение

Наши результаты демонстрируют связь с КП всех 20 случаев аллергии на кетопрофен гель и дополняют все увеличивающееся число сообщений о развитии КФА и КАУС на этот НПВП. Хотя мы тестировали только 2 контрольных пациентов, у которых не было выявлено реакции на фотопатч-тесты с кетопрофеном, тем не менее полностью исключить развитие фототоксичности не представляется возможным. Однако характер симптомов, наблюдавшихся у пациентов, отсутствие различий в тест-реакциях на 2% и 5% КП, а также возникновение КАУС у 4 пациентов указывают на наличие именно аллергического фотоконтактного дерматита, а не фототоксичности. В одном из сообщений [5] указывалось, что наборы патч-тестов и фотопатч-тестов применялись у 12 пациентов с анамнезом фотоконтактного дерматита на КП (у 10 пациентов) или на тиапрофеновую кислоту (у 2 пациентов), а также у 15 контрольных пациентов: положительные реакции не были выявлены ни у одного пациента из контрольной группы, что указывало на фотоаллергическую природу реакций на КП.

Известно, что спектр действия КП преобладает в диапазоне УФ-A [5,6]. У 47% наблюдавшихся пациентов обнаружены серьезные и атипичные клинические симптомы, а более чем у половины пациентов (58%) отмечалась диссеминация высыпаний. Системная терапия кортикостероидами потребовалась 47%, а госпитализация — 26% пациентов.

Описывалась пролонгированная фоточувствительность без повторного воздействия КП [6,7], это наблюдалось и в одном из наших случаев. У 5 пациентов также установлена КФА, КАУС и КА к 5% маслу лаванды и/или неролиевому маслу в спирте. Значимость этих результатов не установлена. У 4 пациентов нельзя было полностью исключить реакции раздражения на спиртовые растворы, поскольку оба вещества не вызывали реакции, когда тестировались в 2% вазелине. Другим объяснением является одновременная сенсибилизация, поскольку известно, что масло лаванды и неролиевое масло являются контактными и фотоконтактными аллергенами. Хорошо известна перекрестная реактивность между КП и тиапрофеновой кислотой, фенофибратом и бензофенонами, что связывается с бензофеноновой частью молекулы КП [5]. Не было обнаружено реакций на производные АПК, ибупрофен и напроксен, не имеющих бензофеноновой структуры. Положитель­ный результат патч-теста на диклофенак (производное арилуксусной кислоты) был выявлен у одного пациента. Мы рассматриваем этот случай, как следствие одновременной сенсибилизации.

Перекрестная фоточувствительность часто наблюдается между КП и незамещенными бензофенонами, менее часто это отмечалось в отношении замещенных бензофенонов. Как и в ряде других публикаций [5,6], положительные фотопатч-тесты на бензофенон-3 отмечались менее чем у 30% пациентов, а на бензофенон-4 — ни разу. Это, как полагают, является следствием последовательных замен боковых цепей в структуре бензофенона [5].

У 69% наших пациентов наблюдалась контактная аллергия на смесь ароматизаторов. В 2 опубликованных сериях наблюдений [6,8] КА и ФКА на смесь ароматизаторов отмечались, соответственно, у 68 и 83% пациентов с аллергией на КП, что сравнимо с нашими результатами. Возможным объяснением этого явления может быть наличие у КП функции альдегида и присутствие альдегида коричной кислоты, компонента смеси ароматизаторов и перуанского бальзама.

Заключение

Бельгийский опыт подтверждает рекомендации, высказанные другими авторами, о необходимости избегать назначения КП для местного применения в солнечные периоды времени на открытые поверхности кожи, учитывая риск развития серьезных клинических проявлений, длительно сохраняющуюся фоточувствительность и перекрестную сенсибилизацию.

По материалам статьи, опубликованной в

Dermatitis 2004: 50: 238-241

Комментарий к статье профессора курса ревматологии РМАПО В.В. Бадокина

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) характеризуются развитием широкого спектра нежелательных явлений. НПВП в меньшей степени отличаются своим антивоспалительным потенциалом и в большей — своей переносимостью. Среди нежелательных явлений нередко фигурируют разнообразные кожные проявления, которые сопровождаются зудом, макуло-папулезными высыпаниями, крапивницей, ангионевротическим отеком, фиксированными ле­карственными реакциями, многоформной эритемой, везикуло-буллезными реакциями, синдромом Стивен­са-Джонсона, эксфолиативным дерматитом и токсическим эпидермальным некролизом. Возможно также развитие и фоточувствительных дерматозов.

Фотоаллергический контактный дерматит является проявлением реакции гиперчувствительности кожи, опосредованной Т-лимфоцитами, в ответ на действие фотоаллергена или фотоантигена у пациента, ранее сенсибилизированного тем же химическим соединением или веществом. Клинические проявления фотоаллергического контактного дерматита близки к экзематозной реакции, причем по течению они могут быть острыми, подострыми и хроническими. Редко фотоконтактный дерматит сопровождается системными реакциями, такими как повышение температуры, диарея или нарушение функционального состояния печени. Высыпания локализуются не только в области применения конкретного аллергена с последующим воздействием света, но иногда и в месте, далеко отстоящим от первоначальной аппликации. Возможно развитие таких реакций не только при местном применении сенсибилизирующих веществ, но и системном.

Хорошо известно большое число химических соединений, способных вызвать такие реакции, прежде всего солнцезащитные средства и НПВП, среди которых фигурирует и кетопрофен. В развитии фоточувствительных дерматозов нередко имеют значение и перекрестные реакции с химически сходными или отличающимися веществами, что следует иметь в виду при выявлении этиологического фактора фотодерматозов. Так, известны перекрестные реакции между кетопрофеном и напроксеном или ибупрофеном и напроксеном. Эти данные представляют большой интерес, так как устранение выявленного фотоаллергена обычно приводит к стиханию дерматоза.

В рецензируемой статье приводятся результаты проспективного открытого исследования 20 больных с фотодерматитом, предположительно вызванным кетопрофеном. Для подтверждения этиопатогенетического значения кетопрофена в реализации контактной и фотоконтактной аллергии проводились патч-тесты и фотопатч-тесты. Все больные принимали кетопрофен гель. Фотоконтактная аллергия проявлялась папулезной или буллезной сыпью, отеком кожи. У 47% больных дерматит был среднетяжелым и тяжелым, и для его лечения применяли системные глюкокортикоиды. Диссеми­нация сыпи наблюдалась у половины больных.

С помощью фотопатч-тестов была доказана роль кетопрофена в развитии фотоконтактного аллергического дерматита у всех 20 больных, которые применяли с лечебной целью кетопрофен гель, и в то же время такой дерматит не был выявлен ни у одного из тех больных, которые использовали напроксен или диклофенак. У некоторых больных была выявлена положительная перекрестная реакция на компоненты ароматизаторов, находящихся в кетопрофен геле.

Результаты, представленные в рецензируемой статье, имеют практическое значение и их следует учитывать при проведении локальной терапии НПВП. Авторы статьи рекомендуют избегать применения кетопрофена на открытые участки кожи в солнечные дни, а это, в свою очередь, позволит предупредить развитие фотоконтактной аллергии на этот НПВП.

Литература

1. Valsecchi R, Falgheri G, Cainelli T. dermatitis from ketoprofen. Dermatitis 1983: 9: 163-164.

2. Bastien M, Milpied-Homsi B, Baudot S, Dutartre H, Litoux P. Photosensibilisation de au keґ toprofene: 5 observations. Ann Dermatol Venereol 1997: 124: 523-526.

3. Sugiura M, Hayakawa R, Kato Y, Sugiura K, Veda H. 4 Cases of photo dermatitis due to ketoprofen. Dermatitis 2000: 43: 16-19.

4. Adams R M. Patch testing — a recapitulation. J Am Acad Dermatol 1981: 5: 629-643.

5. Le Coz C, Bottlaender A, Scrivener J et al. Photo dermatitis from ketoprofen and tiaprofenic acid: cross-reactivity study in 12 consecutive patients. Dermatitis 1998: 38: 245-252.

6. Durieu C, Marguery M-C, Giordano-Labadie F, Journe F, Loche F, Bazex J. Allergies de photoaggravees et photoallergies de au ketoprofene: 19 Cas. Ann Dermatol Venereol 2001: 128: 1020-1024.

7. Offidani A M, Cellini A, Amerio P, Simonetti O, Bossi G. A case of persistent light reaction phenomenon to ketoprofen? Eur J Dermatol 2000: 10: 153-154.

8. Durbize E, Vigan M, Puzenat E et al. Spectrum of crossphotosensitization in 18 consecutive patients with photoallergy to ketoprofen: associated photoallergies to non-benzophenone-containing molecules. Dermatitis 2003: 48: 144-149.

Источник

Аллергия на нестероидные противовоспалительные препараты: чем лечить пациента?

Нимесулид — хороший и безопасный выбор для пациентов с непереносимостью других НПВП.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) назначаются для лечения многих состояний и заболеваний, когда требуется комплекс эффектов — обезболивающих, противовоспалительных и жаропонижающих. Но встречаются пациенты с аллергией на подобные препараты. Что выписывать в таком случае?

Патогенез аллергии на НПВП

Основной механизм действия этого класса препаратов — ингибирование фермента циклооксигеназы. ЦОГ участвует в синтезе простагландинов и тромбоксанов из арахидоновой кислоты. ЦОГ существует в нескольких изоформах.

• ЦОГ-1 — конституциональный (постоянно активный) фермент, участвующий в синтезе защитных простагландинов, которые необходимы для поддержания нормальной функции почек, целостности слизистой оболочки желудка, гемостаза и аутокринной реакции на циркулирующие гормоны.
• ЦОГ-2 — индуцибельный фермент, важный в патогенезе воспалительных процессов.

Ингибирование ЦОГ-1 нарушает защитную функцию слизистой оболочки желудка и функцию тромбоцитов. Ингибирование ЦОГ-2 приводит к противовоспалительному и анальгезирующему эффекту НПВП. Лекарства, которые являются мощными ингибиторами ЦОГ-2 и в меньшей степени ингибируют ЦОГ-1, обладают сильным противовоспалительным действием и дают значительно меньше побочных эффектов на слизистую оболочку желудка и почки.

Поскольку НПВП часто прописываются врачами, продаются без рецепта и часто используются пациентами неправильно, может возникнуть гиперчувствительность к этой группе: анафилактический шок, бронхоспазм, ангионевротический отек, крапивница и различные поражения кожи. Патогенез гиперчувствительности к НПВП до конца не выяснен, рассматриваются несколько механизмов патогенеза.

Бронхоспазм

Некоторые пациенты испытали аллергические реакции на пиразолоны, аспирин, соединения антраниловой кислоты и дикофенак. Могут возникнуть реакции с клеточными механизмами аллергии и IgE. В первом случае реакции проявляются в виде контактного аллергического и фотоаллергического дерматита. Спектр IgE-индуцированных реакций варьируется от острой крапивницы или ангионевротического отека до анафилактического шока.

Наиболее частой причиной аллергических реакций на НПВП является не иммунная гиперчувствительность, а неспецифическая активация базофилов и тучных клеток и активация компонентов комплемента, что в первую очередь связано с ингибированием ферментов ЦОГ.

Это объясняет патогенез бронхиальной астмы, вызванной приемом НПВП. Ингибирование ферментов ЦОГ нарушает баланс циклооксигеназ и липоксигеназ в каскаде метаболизма арахидоновой кислоты, что приводит к меньшему производству бронходилататора простагландина PGE 2 и большему количеству бронхоконстриктивных лейкотриенов C 4 и D 4.

Нимесулид альтернатива при аллергии к другим НПВП

Нимесулид — сульфонанилидный нестероидный противовоспалительный препарат, который избирательно ингибирует циклооксигеназу 2 (ЦОГ-2). Таким образом, нимесулид может быть отличным выбором для пациентов с непереносимостью НПВП.

Нимесулид

Результаты исследования, направленного на оценку переносимости нимесулида у взрослых пациентов с непереносимостью НПВП, показали интересные результаты.

Слепое плацебо-контролируемое исследование включало 171 пациента. Им давали различные препараты. У 130 пациентов была аллергическая кожная реакция, у 58 была аллергическая респираторная реакция, а у 17 пациентов была аллергия с респираторными и кожными симптомами. Чаще всего они были вызваны аспирином (86% случаев), пиразолонами (61%) и дикофенаком (30%).

В исследовании всем пациентам давали два раза в день в течение трех разных дней (с перерывом от 7 до 14 дней): плацебо и плацебо в первый день, нимесулид 5 и 50 мг во второй день и нимесулид 50 и 150 мг в третий день. И плацебо, и нимесулид вводили в виде пероральных капсул (делеция). Дозы вводили с часовым перерывом.

Перед приемом лекарства и через 3 часа после него измерялись артериальное кровяное давление, частота сердечных сокращений (CHF) и максимальная скорость выдоха (PEF). Больных астмой дополнительно проверяли на ОФВ через 1 и 24 часа. Пациент считался непереносимым к нимесулиду, если наблюдались крапивница, ангионевротический отек, ринит, глазные симптомы или снижение ОФВ1 на 20%. Пациенты, у которых не развились аллергические реакции, наблюдались в течение 18 месяцев.

• Двадцать пять пациентов (15%) не переносили нимесулид (тест на переносимость был отрицательным). Чаще всего сообщалось о крапивнице, ангионевротическом отеке, астме, рините и зуде.
• У 20 пациентов (т.е. 80% группы с непереносимостью нимесулида) аллергические реакции возникали только после приема самых высоких доз (150 мг) нимесулида.
• У 14 пациентов признаки непереносимости появились в течение первых 2 часов. 8 пациентов в течение 3-6 часов и 4 в течение 6 часов после приема препарата.

82 пациента получали нимесулид в течение дополнительных 18 месяцев для подавления воспаления. Из них 93% хорошо переносили этот препарат и у 7% после многократного приема нимесулида возникали эпизоды крапивницы и ангионевротического отека, подобные тем, которые наблюдались при применении других НПВП.

Результаты этого исследования показывают, что лечение нимесулидом переносится хорошо у 85% пациентов с непереносимостью других НПВП. Это согласуется с данными других ученых.

Чуть меньше данных о переносимости более длительного лечения нимесулидом. Поэтому было выполнено другое исследование с участием 625 пациентов, у которых развились аллергические реакции на один или несколько НПВП (таблица 1).

Все пациенты получали тестовые дозы нимесулида, которые хорошо переносились всеми пациентами. В первый день исследования были даны плацебо. На следующий день дозу нимесулида увеличили до общей терапевтической суточной дозы 100 мг нимесулид (10 мг, 20 мг, 30 мг и 40 мг) и препарат вводили с перерывами. Крапивница развилась в первые сутки всего у 2,1 % пациентов, получавших нимесулид. Остальные 97,9% пациентов принимали нимесулид от 15 дней до 4 месяцев после введения тестовой дозы и у них не развилось аллергических реакций.

У пациентов, у которых развилась аллергическая реакция на нимесулид (хотя в этом исследовании их было очень мало), были выявлены три значимых фактора риска:

• хроническая крапивница в анамнезе (p <0,05; относительный риск 77,6);
• гиперчувствительность к антибактериальным средствам (p < 0,05; относительный риск 11,5);
• гиперчувствительность более чем к одной группе НПВП.

Хроническая крапивница

Тот факт, что пациенты, чувствительные к нимесулиду, также могут быть чувствительны к антибактериальным средствам, подтверждается предыдущими данными других ученых. Это означает, что такие люди чувствительны ко многим лекарствам; восприимчивость к нескольким неродственным веществам, скорее всего, связана с неиммунными механизмами.

В прошлом было известно, что существует связь между гиперчувствительностью к НПВП и хронической крапивницей. И, судя по результатам описанного исследования, одним из факторов риска восприимчивости к нимесулиду является хроническая крапивница в анамнезе.

Наконец, у трех из четырех пациентов, чувствительных к нимесулиду, была диагностирована атопия. Но данных, объясняющих связь между гиперчувствительностью к НПВП и атопией, пока нет. В последнем случае специфический IgE вырабатывается в ответ на общие аллергены, тогда как гиперчувствительность к НПВП обычно объясняется неиммунными механизмами. Одна из гипотез объясняет, что гены атопии и гены синтетазы LTC4 у этих пациентов находятся в одной хромосомной области.

Резюме

Нимесулид (4-нитро-2-феноксиметансульфонанилид) используется в большинстве стран почти 10 лет. Традиционно функциональная группа НПВП — карбоксильная, енольная или гидроксильная. Функциональная группа молекулы нимесулида — сульфилид. Это обеспечивает эффективность и безопасность этого препарата в борьбе с воспалительными процессами.

Нимесулид считается более эффективным или, по крайней мере, таким же эффективным, как другие НПВП, но переносится лучше из-за редких побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и почек. Доказано, что этот препарат безопасен и эффективен при лечении многих патологических состояний, характеризующихся воспалением и болью: остеоартроз, псориатический артрит, тендинит и бурсит, послеоперационная боль, первичная дисменорея.

Механизмы действия нимесулида следующие:

• Слабо подавляет ЦОГ-1, но сильно ингибирует ЦОГ-2; это может объяснить не только его противовоспалительное действие, но и редкие побочные эффекты на желудочно-кишечный тракт.
• Подавляет продукцию супероксид-анионов в нейтрофилах, не снижая их фагоцитарной и хемотаксической активности.
• Инактивирует радикалы кислорода, которые являются цитотоксичными и поддерживают воспалительные процессы. Считается, что противовоспалительный эффект нимесулида связан не столько с ингибированием ЦОГ-2, сколько с инактивацией кислородных радикалов и ингибированием образования супероксид-анионов.
• Подавляет выработку факторов активации тромбоцитов и лейкотриена C4 в эозинофилах.
• Обладает антианафилактическим и антигистаминным действием: он конкурентно подавляет действие гистамина на рецепторы H 1. Антигистаминные и антианафилактические эффекты нимесулида были изучены у пациентов с аллергической астмой и ринитом. Было показано, что он уменьшает выделения из носа, чихание.

Механизм действия нимесулида

Благодаря этим свойствам нимесулид может применяться у пациентов с аллергическими реакциями на другие НПВП. Все авторы, изучавшие толерантность пациентов к лечению нимесулидом, сообщают, что пациенты хорошо переносят препарат и что частота нежелательных явлений и аллергических реакций очень низкая.

Таким образом, нимесулид является эффективной и безопасной альтернативой при аллергии на НПВП. Но его следует использовать с осторожностью у пациентов с хронической крапивницей в анамнезе, гиперчувствительностью к антибактериальным средствам и гиперчувствительностью к более чем одному НПВП.

Источники: Smith, WL; ДеВитт, Д.Л. Биохимия эндопероксида простагландина H-синтазы-1 и синтазы-2 и их дифференциальная чувствительность к нестероидным противовоспалительным препаратам. Семин. Нефрол. 1995; Frolich, JC. Классификация НПВП по относительному ингибированию изоферментов циклооксигеназы. TiPS 1997; Стивенсон, Д. Д.; Саймон Р.А. Чувствительность к аспирину и нестероидным противовоспалительным средствам при аллергии. Принципы и практика, 5-е изд.; Миддлтон, Э., Рид, С.Е., Эллис, Э.Ф. и др., Ред.; Ежегодник Мосби, 1998; Famaey JP. Фармакологические данные in vitro и in vivo селективного ингибирования циклооксигеназы-2 нимесулидом: обзор. Inflamm Res 1997; Бьянко С., Робуши М., Петриньи Г. и др. Эффективность и переносимость нимесулида у пациентов с астмой, не переносящих аспирин. Препараты 1993; Испано М., Фонтана А., Сцибилия Дж., Ортолани С. Пероральное введение альтернативных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и парацетамола у пациентов с непереносимостью этих средств. Препараты. 1993; Андри Л., Сенна Г. Е., Бетели С. и др. Переносимость нимесулида у пациентов с чувствительностью к аспирину. Энн Аллерджи 1994; А. Валеро Сантьяго *, М.А. Гонзолез-Моралес, Э. Март_ Гуада’о и GETNIA. Переносимость нимесулида у пациентов с непереносимостью НПВП. Аллергия. 2003; Passalacqua, G.; Альбано, М.; Buffoni, S. Безопасность нимесулида в качестве альтернативного препарата у пациентов с побочными реакциями на лекарства. J. Allergy Clin. Иммунол. 1995.

Источник