Аллергия на препараты железа

ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА: ВЛИЯНИЕ НА ОРГАНИЗМ ДЕТЕЙ

В детском возрасте она составляет 90% всех анемий.

О причинах возникновения, своевременной диагностике, методах лечения железодефицитной анемии, преимуществах и недостатках использования разных групп препаратов рассказывает Ирина Станиславовна Тарасова, д.м.н., доцент, ученый секретарь ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева».

Распространение железодефицитной анемии зависит от социально-экономических условий и уровня доходов населения, характера питания. Наибольшему риску подвержены дети грудного и раннего возраста, подростки, женщины детородного возраста, беременные и кормящие матери. По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения, когда в стране определяется железодефицитная анемия (ЖДА) более чем у 40% населения, то проблема перестает быть медицинской и требует принятия решения на государственном уровне.

По мнению экспертов ВОЗ, возникновению ЖДА способствует неправильное (неполноценное) питание, гораздо реже она развивается вследствие глистных инвазий или в результате хронических постгеморрагических анемий. Основными причинами развития железодефицитной анемии у детей и подростков является дефицит железа при рождении ребенка, алиментарный дефицит железа вследствие несбалансированного питания, повышенные потребности организма в Fe (бурный рост ребенка первые три года жизни и в период с 14 до 16 лет, занятия профессиональным спортом, женщины в периоды беременности и лактации). Потеря железа организмом, превышающия физиологические, проявляется при кровотечениях различной этиологии, менструальной кровопотере, при послеродовой анемии.

Алиментарно-зависимыми факторами в развитии дефицита железа у детей являются: недостаточное поступление Fe с пищей (грудное вскармливание в возрасте старше 4 месяцев, позднее введение прикорма, несбалансированность питания, вегетарианство), снижение всасывания железа организмом и увеличение его потери.

В результате дефицита железа в организме нарушается синтез Hb, что приводит к уменьшению эритроцитарного индекса — среднего объема эритроцитов (MCV) и содержания гемоглобина в эритроцитах (МСН). Резко уменьшается количество эритроидных клеток, содержащих гемосидерин.

Истощение запасов железа приводит к расстройствам окислительно-восстановительных реакций в тканях, что обуславливает поражение кожи, слизистых оболочек, дисфункции ЖКТ, снижения активности многих ферментов, содержащих железо.

Тканевой дефицит железа без признаков анемии, или латентный дефицит железа (ЛДЖ), — функциональное расстройство у детей, предшествующее ЖДА, при котором коэффициент Hb крови остается в норме (более 110 г/л), встречается в 2,5-3 раза чаще. Распространенность ЖДА — 4,5-5,3%, распространенность ЛДЖ — 7,9-17%.

Но если вовремя не заметить изменения в самочувствии ребенка, ЛДЖ перейдет в железодефицитную анемию. Диагностируется ЛДЖ по снижению коэффициента насыщения трансферринов (ниже 20%), по содержанию железа в сыворотке крови — ниже показателя 14 мкмоль/л.

Я ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА УЗНАЮ ПО…

При подозрении на ЛДЖ родители должны обратить внимание на следующие признаки:

• извращение вкуса (проявляется пристрастием к мелу, глине, сырому мясу и тесту);
• тяга к резким запахам (духи, лаки, краски, ацетон);
• сонливость;
• дисфагия (нарушение глотания);
• диспепсические явления, склонность к запорам;
• изменения, которым подвергаются ногти, волосы, кожа, слизистые оболочки ротовой полости.

В подростковом возрасте у девушек отмечаются нарушение менструального цикла, субфебрилитет.

Для сравнения — при ЖДА наблюдаются следующие измененные состояния в детском организме:

• слабость, вялость;
• снижение аппетита;
• раздражительность;
• головокружение, шум в ушах, артериальная и мышечная гипотония, возможны обмороки;
• одышка, тахикардия.

Отмечается и снижение переносимостиа физических нагрузок. При быстром развитии ЖДА компенсаторные механизмы не успевают сформироваться, а значит клинические проявления будут ярче выражены.

Чем еще чревата потеря железа организмом? В раннем возрасте она приводит к задержке психомоторного развития и нарушению когнитивных функций. Такие дети, как правило, плохо учатся в школе и имеют большие проблемы с поведением в подростковом возрасте. Дефицит железа может приводить к задержке полового развития, вызывать синдром хронической усталости, сказываться на иммунном статусе, вместе с тем увеличивается риск возникновения инфекционных заболеваний, нарушается работа желез внутренней секреции, увеличивается адсорбция тяжелых металлов.

КАК ДИАГНОСТИРОВАТЬ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНУЮ АНЕМИЮ

Диагностика ЖДА осуществляется тремя способами:

• клинический анализ крови, выполненный ручным методом;
• анализ крови, определенный на гемолитическом анализаторе;
• биохимический анализ крови.

Наиболее актуальным, позволяющим дать более точный прогноз заболевания, является биохимия крови, когда в качестве общепризнанного маркера, позволяющего оценить запас железа в организме, используют сывороточный ферритин. Недостатком этого способа диагностики является его затратность (порядка 500 руб.). Чаще врачами общей практики, семейными врачами используются иные подходы, когда критериями, позволяющими диагностировать у ребенка ЖДА, является снижение концентрации гемоглобина (Hb) и гематокрита (Ht) при одновременном исключении каких-либо хронических заболеваний. К концу первого месяца лечения врач вправе оценить эффективность назначенной терапии. Повышение концентрации Hb на 10 г/л, а Ht на 3%, по сравнению с исходными, свидетельствует о том, что диагноз ЖДА поставлен правильно, следует продолжать лечение далее. В случае, если указанный эффект не получен, следует пересмотреть диагноз, врач обязан провести более углубленное исследование пациента.

Тяжесть ЖДА оценивается по показателям гемоглобина в сыворотке крови.

Оценить частотные характеристики дефицита железа помогло исследование, проведенное в 2016 г. ассистентом кафедры педиатрии Российской медицинской академии постдипломного образования (РМАПО), к.м.н. Еленой Борисовной Мачневой, в результате которого были обследованы 337 подростков — учащихся средних и старших классов общеобразовательных школ Москвы (11-17 лет), из них 193 — девушки и 144 — юноши. Внимание было сфокусировано именно на подростковой аудитории, т.к. особенности течения ЖДА и лечения у этой возрастной категории населения ранее изучены недостаточно. Согласно полученным результатам, общая распространенность железодефицитных состояний составила 20,2%, из них 5,3% — ЖДА. По данным гендерных различий, выяснилось, что 73,6% девушек и 83,6% юношей в ходе обследования оказались здоровыми, 20,2% девушек и 12,5% юношей испытывали ЛДЖ. Подверженными ЖДА оказались 6,2% девушек и 4,2% юношей. Когда только планировалось данное исследование, железодефицитные состояния было принято оценивать по коэффициенту насыщения трансферрина менее 16%, исходя из концентрации гемоглобина в сыворотке крови. Согласно проведенным исследованиям было выявлено три фактора риска:

• наличие источников хронической кровопотери (носовые, маточные кровотечения);
• вегетарианство;
• наличие скачка роста на определенный период развития ребенка.

РЕКОМЕНДАЦИИ В ЛЕЧЕНИИ

ЖДА и ЛДЖ очень хорошо поддаются лечению. Принципы лечения ЖДА основаны на следующих рекомендациях:

• возместить дефицит железа без назначения лекарственных железосодержащих препаратов невозможно;
• в лечении ЖДА следует использовать преимущественно препараты для перорального приема;
• препараты необходимо применять в адекватных дозах, которые врач рассчитывает для каждого больного индивидуально с учетом массы тела, исходя из терапевтического плана лечения;
• длительность курса лечения достаточная (от 3 до 6 месяцев);
• излечением от ЖДА считается преодоление тканевой сидеропении;
• следует проводить контроль эффективности терапии препаратами.

ЧЕМ ЛУЧШЕ ЛЕЧИТЬ ЖДА?

Применение солевых препаратов железа может сопровождаться осложнениями в виде токсичности для органов ЖКТ, что приводит к низкой комплаентности лечения железодефицитных состояний. 30-35% больных, начав лечение, отказываются от его продолжения. Солевые препараты железа имеют строгую дозировку: детям до 3 лет — 3 мг/кг, старше 3 лет — 45-60 мг/кг, подросткам — до 120 мг/кг.

Современные препараты на основе гидроксид-полимальтозных комплексов (ГПК) «Мальтофер» или «Феррум Лек» не вызывают таких осложнений и прекрасно переносятся. Каждая упаковка имеет удобный капельный дозатор, таким образом, препараты можно добавлять в детскую еду, что повышает приверженность к терапии. Выпускаются они и в виде сиропа, и в форме жевательных таблеток. Кроме того, препараты ГПК применяются в любом возрасте в дозировке 5 мг/кг. При их использовании отсутствует взаимодействие с другими лекарственными средствами и продуктами питания. При этом указанные препараты обладают антиоксидантными свойствами, не вызывают в процессе применения потемнения десен или зубов. Они удобны и безопасны в применении.

Парентеральное применение препаратов железа показано в тех случаях, когда нельзя применять препараты перорально или их применение неэффективно. В случае необходимости быстрого насыщения организма железом внутривенное или внутримышечное введение проводится 2-3 раза в неделю. При использовании парентеральных препаратов железа не рекомендуется превышать общий дефицит железа.

ПРОФИЛАКТИКА ВАЖНА

В настоящее время для профилактики дефицита железа в большинстве стран мира применяют соответствующие рекомендации.

Должны получать железо:

• доношенные дети, имеющие достаточный его запас, находящиеся на грудном вскармливании, с 4-месячного возраста — из расчета 1 мг/кг;
• доношенные дети на смешанном вскармливании (грудное молоко составляет более половины рациона), с 4-месячного возраста и до введения прикорма — из расчета 1 мг/кг массы в сутки;
• дети 6-12 месяцев — из расчета 11 мг/кг в сутки, в составе прикорма (красное мясо, овощи с высоким содержанием железа — фасоль, свекла, шпинат, брокколи, кукуруза), железо в виде капель или сиропа;
• дети 1-3 лет — из расчета 7 мг/кг в сутки в виде пищи, содержащей достаточное количество красного мяса, овощей с большим количеством витамина С, который усиливает всасывание железа, и жидкие формы его препаратов и поливитаминов;
• все дети, рожденные недоношенными, — по 2 мг/кг массы тела в сутки до 12-месячного возраста, начиная с первого месяца жизни до перехода на искусственное вскармливание молочными смесями, обогащенными железом.

По материалам выступлений в рамках II городского съезда педиатров «Трудный диагноз в педиатрии»

Источник

Коррекция дефицита железа у детей

Целью терапии железодефицитной анемии (ЖДА) является устранение дефицита железа и восстановление его запасов в организме. Добиться этого можно только при ликвидации причины, лежащей в основе ЖДА в организме.

Основные принципы лечения ЖДА сформулированы Л. И. Идельсоном в 1981 г.:

1. Возместить дефицит железа без лекарственных железосодержащих препаратов невозможно.

2. Терапия ЖДА должна проводиться преимущественно препаратами железа для перорального приема.

3. Терапия ЖДА не должна прекращаться после нормализации уровня гемоглобина.

4. Гемотрансфузии при ЖДА должны проводиться только строго по жизненным показаниям.

Ранее существовало мнение, что дефицит железа можно устранить назначением диеты, содержащей яблоки, гречневую крупу, гранаты и другие продукты растительного происхождения, содержащие железо. Однако в 60-е гг. ХХ века исследователями было доказано, что железо, содержащееся в продуктах в виде гема (мясо, печень, рыба), лучше усваивается в организме, чем из других соединений. Около 90% железа всасывается в 12-перстной кишке, остальное — в верхнем отделе тощей кишки. При железодефицитных состояниях абсорбционная поверхность тонкого кишечника увеличивается. Железо всасывается в 2-х формах:

• гемовой (10%), источниками которой являются гемоглобин и миоглобин, входящие в состав продуктов животного происхождения (мясо, рыба, птица, печень) (табл. 1);

• негемовой (90%), источниками которой являются продукты растительного происхождения (овощи, фрукты, злаки) (табл. 2).

Количество железа, поступающее в течение суток с пищей, содержит около 10-12 мг железа (гемовое + негемовое), но только 1-1,2 мг микроэлемента из этого количества абсорбируется. Установлено, что биодоступность гемового железа в пищевых продуктах более высокая, чем из негемовых соединений, и составляет 25-30%.

Большая часть поступающего с пищей железа представлена негемовой формой. Биодоступность железа из злаковых, бобовых, клубневых, овощей и фруктов значительно ниже, чем из гемовых соединений, и во многом зависит от преобладания в рационе факторов, ингибирующих либо потенцирующих кишечную ферроабсорбцию (табл. 3).

Несмотря на высокое содержание железа в части продуктов растительного происхождения, они не в состоянии обеспечить им организм ребенка. Присутствующие в продуктах питания растительного происхождения вещества (танины, фитины, фосфаты) образуют с Fe (III) нерастворимые соединения и выводятся с калом. Имеются также сведения о неблагоприятном влиянии на абсорбцию железа пищевых волокон, которыми богаты крупы, свежие овощи, фрукты. В кишечнике пищевые волокна практически не перевариваются, железо фиксируется на их поверхности и выводится с калом. Напротив, повышают биодоступность железа аскорбиновая кислота, животный белок (мясо, рыба), которые увеличивают абсорбцию микроэлемента. Необходимо отметить также, что продукты из мяса, печени, рыбы, в свою очередь, увеличивают всасывание железа из овощей и фруктов при одновременном их применении.

Полноценная и сбалансированная по основным ингредиентам диета позволяет лишь «покрыть» физиологическую потребность организма в железе, но не устранить его дефицит.

Естественной профилактикой ЖДА у детей первых месяцев жизни является исключительно грудное вскармливание до 4-6 мес. Известно, что концентрация железа в женском молоке составляет всего 0,2-0,4 мг/л, однако абсорбция железа из него достигает 50%, что обеспечивает потребность ребенка первых 4-6 мес. К моменту удвоения массы тела ребенка (5-6 мес) антенатальные запасы железа в его организме истощаются.

С целью профилактики ЖДА при искусственном вскармливании целесообразно у детей, относящихся к группе риска по развитию ЖДА, использовать смеси, обогащенные железом. Они назначаются доношенным детям, относящимся к группе риска (из двойни, тройни, имеющих большую прибавку в массе), начиная с 3-5 мес жизни, а недоношенным — с 1,5-2 мес. Содержание железа в смесях для искусственного вскармливания детей первого полугодия жизни составляет 3-5-8 мг/л смеси, а для детей второго полугодия — 10-14 мг/л.

Включение в питание детей продуктов прикорма, обогащенных железом (фруктовые соки, фруктовые и овощные пюре, инстантные каши), заметно повышает количество железа, поступающего с пищей в организм ребенка.

Детям в возрасте 4-6 мес, находящимся на грудном вскармливании, и младенцам после 6 мес жизни, не получающим обогащенное железом питание, целесообразно назначать препараты железа в профилактической дозе 1-2 мг/кг/день до 12-18 мес жизни.

ЖДА у детей раннего возраста связывают с ранним использованием в пищу коровьего или козьего молока, содержащего высокий уровень белка. Следует отметить, что развитие ЖДА у этих детей связано не только с низким уровнем железа в коровьем молоке, плохим его усвоением, но и потерей железа за счет микродиапедезных кишечных кровотечений. Многочисленными исследованиями отмечена взаимосвязь между количеством употребляемого неадаптированного продукта (молока, кефира) и степенью выраженности микродиапедезных кишечных кровопотерь у младенцев. Отмечено, что чувствительность к неадаптированным продуктам уменьшается с возрастом и после 2-х лет жизни микродиапедезных кишечных кровотечений на фоне приема коровьего молока не отмечается. Механизм, лежащий в основе повышенной экскреции гемоглобина с калом на фоне приема неадаптированных молочных продуктов, у детей раннего возраста точно не известен. Часть авторов связывают микродиапедезные кишечные кровотечения с непереносимостью белков коровьего молока.

Выбору препарата для коррекции ЖДА придается особое значение, поскольку длительность лечения может составлять от нескольких недель до нескольких месяцев. При этом важны не только эффективность, но и отсутствие побочных эффектов и осложнений, приверженность к проводимой терапии, особенно в педиатрической практике.

В настоящее время все препараты железа разделяют на две группы (табл. 4):

• ионные железосодержащие препараты (солевые, полисахаридные соединения железа);

• неионные соединения, к которым относятся препараты, представленные гидроксид-полимальтозным комплексом (ГПК) трехвалентного железа.

Терапия железодефицитных состояний должна быть направлена на устранение причины и одновременное восполнение дефицита железа лекарственными Fe-содержащими препаратами.

Терапия железодефицитных состояний должна проводиться преимущественно препаратами железа для приема внутрь.

Пероральный прием препаратов Fe:

• повышает уровень гемоглобина только на 2-4 дня позже, чем при парентеральном введении;

• в отличие от парентерального крайне редко приводит к серьезным побочным эффектам;

• даже при неправильно установленном диагнозе не приводит к развитию гемосидероза.

Парентеральное введение препаратов железа показано лишь по специальным показаниям (синдром нарушенного кишечного всасывания, состояние после обширной резекции тонкого кишечника).

Требования к препаратам железа для приема внутрь, применяемым в детской практике:

• хорошая биодоступность;

• высокая безопасность;

• приятные органолептические свойства;

• различные лекарственные формы, удобные для пациентов всех возрастов;

• комплаентность.

Детям раннего возраста предпочтительно назначение железосодержащих препаратов, выпускаемых в форме капель, сиропа. Хороши для детей этой возрастной группы Актиферрин (капли, сироп), Мальтофер (капли, сироп), Феррум Лек (сироп), Гемофер (капли) (табл. 5).

Для детей подросткового возраста лучше всего назначать препараты железа типа Феррум Лека (жевательные таблетки) или Тардиферона и Ферроградумента, которые медленно всасываются, обеспечивая пролонгированную и равномерную абсорбцию медикаментозного железа в кишечнике. Как правило, эти препараты хорошо переносятся больными.

После выбора железосодержащего препарата и способа его применения необходимо определить ежедневную суточную дозу лекарственного средства и кратность приема (табл. 6).

Рекомендуемые дозы двухвалентного железа рассчитаны на основе данных, свидетельствующих, что лишь 10-15% поступающего в организм железа всасывается.

Препараты железа (III) — ГПК используются у детей с ЖДА разного возраста в терапевтической дозе 5 мг/кг/сут.

При латентном дефиците железа все препараты железа используются в половинной терапевтической дозе.

Профилактические дозы препаратов железа:

• для детей до 3 лет — 1-1,5 мг/кг/сут;

• для детей старше 3 лет — 1/2 суточной терапевтической дозы.

Известно, что лечение солевыми препаратами может сопровождаться расстройствами стула, в связи с чем терапию препаратами двухвалентного железа необходимо начинать с дозы, равной 1/4-1/2 от расчетной терапевтической, с последующим постепенным достижением полной дозы в течение 7-14 дней. Темп «постепенного наращивания» дозы до терапевтической зависит как от выраженности дефицита железа, так и от состояния желудочно-кишечного тракта и индивидуальной переносимости препарата. Данная методика позволяет подобрать индивидуальную дозу в зависимости от переносимости и снизить риск побочных эффектов терапии солевыми препаратами железа.

Хорошо известно, что солевые препараты железа в просвете кишечника взаимодействуют с компонентами пищи, лекарствами, затрудняя абсорбцию железа. В связи с этим солевые препараты железа рекомендуют назначать за 1 ч до приема пищи. Назначение препаратов Fe (III) — ГПК не требует применения методики постепенного наращивания дозы. Препараты этой группы назначаются сразу в полной дозе вне зависимости от еды, поскольку пища не влияет на их абсорбцию.

Терапевтический эффект при пероральном приеме железа появляется постепенно. Вначале отмечается клиническое улучшение и лишь спустя некоторое время происходит нормализация гемоглобина. Первым положительным клиническим признаком, появляющимся при лечении препаратами железа, является исчезновение или уменьшение мышечной слабости. Последнее обусловлено тем, что железо входит в состав ферментов, участвующих в сокращении миофибрилл. На 10-12 день от начала лечения повышается содержание ретикулоцитов в периферической крови. Повышение гемоглобина может быть постепенным либо скачкообразным. Чаще всего начало подъема уровня гемоглобина происходит на 3-4 нед от начала терапии. Как показали многочисленные исследования, исчезновение клинических проявлений заболевания отмечается к 1-2 мес терапии, а исчезновение тканевой сидеропении наступает на 3-6 мес лечения. Суточная доза элементарного железа после нормализации уровня гемоглобина должна соответствовать 1/2 терапевтической дозы (табл. 7). Раннее прекращение лечения препаратами железа, как правило, приводит к рецидивам ЖДА. Длительность основного курса лечения препаратами железа составляет 6-10 нед в зависимости от степени тяжести выявленной железодефицитной анемии. Продолжительность профилактического курса препаратами железа с целью создания депо железа в организме составляет:

• при анемии легкой степени — 1,5-2 мес;

• при анемии средней степени — 2 мес;

• при анемии тяжелой степени — 2,5-3 мес.

Критерии эффективности лечения препаратами железа:

• появление ретикулоцитарного криза на 7-10 день лечения;

• прирост уровня гемоглобина — 10 г/л в неделю;

• полная нормализация клинико-лабораторных показателей к концу курса лечения.

Рефрактерность железодефицитной анемии обусловлена неадекватностью назначаемой терапии или анемией, не связанной с дефицитом железа!

Парентеральные препараты при лечении железодефицитной анемии должны использоваться только по строгим показаниям!

Показания к парентеральному введению препаратов железа:

1. Синдром укороченной тонкой кишки.

2. Синдром нарушенного всасывания.

3. Неспецифический язвенный колит.

4. Хронический энтероколит.

Парентеральные препараты лучше использовать не ежедневно, а с интервалом в 1-2 дня. При этом в первые 1-3 введения можно использовать половинную дозу.

Учитывая длительность проведения ферротерапии, выбор препаратов для коррекции ЖДА у детей раннего возраста требует особого внимания. Как солевые препараты железа, так и препараты Fe(III) — ГПК полимальтозного комплекса являются эффективными при терапии ЖДС. Побочные и нежелательные явления при пероральной ферротерапии ЖДА в основном связаны с превышением рекомендуемых доз и чаще проявляются диспепсией. Побочные реакции и нежелательные эффекты, которые могут развиться при ферротерапии у детей, суммированы в таблице 8.

Парентеральные препараты железа должны применяться только строго по специальным показаниям.

Переливания крови или эритроцитарной массы при ЖДА проводятся крайне редко и строго по жизненным показаниям. Критериями для гемотрансфузии является снижение гемоглобина ниже критического уровня в сочетании с признаками нарушения центральной гемодинамики, геморрагического шока, анемической прекомы, гипоксического синдрома (табл. 9). Гемотрансфузия может проводиться и при значениях гемоглобина и гематокрита выше критических, если имеет место массивная острая кровопотеря.

Эффект от гемотрансфузий при ЖДА кратковременный. Отмечено отрицательное влияние гемотрансфузий на эритропоэз. К тому же сохраняется высокий риск трансфузионного инфицирования реципиента. При наличии витальных показаний для заместительной гемотрансфузии предпочтение отдается эритроцитарной массе или отмытым эритроцитам из расчета 10-15 мл/кг массы. Детям старшего возраста обычно переливают от 150 до 250 мл. Цельную кровь в последние годы в педиатрической практике не используют.

Профилактика ЖДА у детей включает:

1. Антенатальную профилактику:

• всем женщинам во второй половине беременности целесообразно профилактическое назначение пероральных ферропрепаратов или поливитаминов, обогащенных железом.

2. Постнатальную профилактику:

• естественное вскармливание со своевременным введением прикорма (мясное пюре с 6-7 мес);

• детям, находящимся на искусственном вскармливании, с 2-3 мес введение смесей, обогащенных железом (12 мг/л);

• недоношенным, детям от многоплодной беременности, родившимся с крупной массой тела, имеющим бурные темпы массо-ростовой прибавки, с 3-го мес до конца первого полугодия рекомендуется профилактический прием препаратов железа в дозе, равной 1/3-1/2 суточной терапевтической дозы элементарного железа (1,0-1,5 мг/кг/сут).

Вакцинация детей с ЖДА проводится после нормализации уровня гемоглобина.

Снятие с диспансерного учета осуществляется через год.

И. Н. Захарова, доктор медицинских наук, профессор

Н. А. Коровина, доктор медицинских наук, профессор

А. Л. Заплатников, доктор медицинских наук, профессор

Н. Е. Малова, кандидат медицинских наук

РМАПО, Москва

Источник