Как лечить грипп и ОРВИ у ребенка с аллергией?

О проблеме взаимосвязи между вирусными инфекционными заболеваниями и аллергией у детей

Статьи

Опубликовано в журнале: «ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»; июнь; 2016; стр. 16-19.

Е.И. Шабельникова, к. м. н., ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва

Ключевые слова: аллергия, острые респираторные вирусные инфекции, дети, лечение

Keywords: allergy, acute respiratory viral infections, children, treatment

Аллергия и инфекция — две наиболее актуальные темы, обсуждаемые врачами-педиатрами [1-4]. Рост числа аллергических и инфекционных заболеваний, особенно острых респираторных вирусных инфекций у детей, — неоспоримый факт [5]. Так, согласно данным эпидемиологического проекта по изучению распространенности аллергических заболеваний в странах Западной и Восточной Европы ISAAC (The International Study of Asthma and Allergies in Childhood), распространенность бронхиальной астмы среди детей 6-14 лет в разных странах варьирует от 4,1 до 32,1%. В ходе проведения ISAAC также было установлено, что астма распространена повсеместно, и показатели распространенности ежегодно увеличиваются [6]. Это касается и других заболеваний аллергической природы. Частота встречаемости острых респираторных вирусных инфекций у детей также чрезвычайно высока.

В последнее время постоянный интерес специалистов вызывает взаимосвязь аллергии и инфекции. Известно, что присоединившаяся острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ) может быть причиной обострения аллергического воспаления [7, 8]. Установлено, что многие бактериальные и вирусные возбудители могут выступать в качестве триггеров таких аллергических заболеваний, как бронхиальная астма (БА), атопический дерматит (АД), аллергический ринит (АР). Так, например, S. aureus может выступать не только в качестве триггера инфекционного процесса при АД, но и в качестве аллергена. Этот микроорганизм присутствует в пораженных и непораженных участках кожи больных АД. Он способен секретировать 7 серологических типов экзотоксинов: энтеротоксины A (SEA), B (SEB), C (SEC), D (SED), E (SEE), эксфолиатин и TSST1 (токсин-1 синдрома токсического шока), которые обладают свойствами суперантигенов и вызывают поликлональную активацию Т-лимфоцитов. Это в свою очередь приводит к высокой продукции цитокинов (интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-12, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)). Суперантигены посредством сложного каскада иммунных реакций могут индуцировать выработку В-лимфоцитами антител IgE-класса, играющих важную роль в механизмах развития АД [9, 10]. Развитие инфекционного процесса в верхних отделах дыхательных путей связано с грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, при этом в пазухах наиболее часто обнаруживаются S. pneumoniae, H. influenzae, М. catarrhalis. Реже высеваются грамотрицательные и грамположительные палочки, грибковая флора. Инфекционные агенты запускают каскад иммунологических реакций, усиливая и поддерживая патологический процесс на слизистых оболочках и коже. Также развитию инфекционных осложнений у детей с аллергическими заболеваниями способствуют особенности их иммунной системы и иммунного ответа. Следует отметить, что инфекционные осложнения создают существенные сложности в диагностике и терапии аллергических заболеваний (рис. 1).

Была проведена работа по изучению влияния ОРВИ на возникновение и течение атопических болезней [12]. Проведенное исследование показало, что развитию аллергии, особенно респираторных ее форм, способствуют повторные ОРВИ, бронхиты, пневмонии, что подтверждают исследования других авторов [13-15]. Более 70% детей с аллергической патологией в течение года более 4 раз переносят респираторные инфекции, что позволяет их отнести к группе часто болеющих детей. Более чем у 40% детей с бронхиальной астмой и дермореспираторным синдромом первый приступ затрудненного дыхания возникает на фоне ОРВИ. Последующие приступы более чем у 50% таких детей также связаны с ОРВИ. По данным этого исследования, обострение бронхиальной астмы при присоединении ОРВИ происходило в 88,4% случаев, атопического дерматита — в 78,6%.

У здоровых детей была выявлена активация как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета. Повышение растворимой фракции CD4+, отражающей хелперную активность, и сывороточных Ig А М, G является иммунологически оправданным феноменом и свидетельствует об адекватной реакции организма на воздействие вирусного инфекционного возбудителя. У здоровых детей с ОРВИ выявлена гиперпродукция IgЕ. По-видимому, это является следствием поликлональной стимуляции различных иммуноглобулинов в ответ на острую вирусную инфекцию. У здоровых детей с ОРВИ в большей степени имеет место активация макрофагального звена иммунитета, а также хемотаксиса и фагоцитоза, осуществляемого нейтрофилами. Данное положение подтверждается выявлением максимальных концентраций интерлейкина-8 (ИЛ-8) и фактора некроза опухолей альфа (ФНО-альфа). Следовательно, у здоровых детей элиминация вирусов, определяющих развитие ОРВИ, достигается преимущественно за счет полноценного функционирования моноцитарно-фагоцитарного звена иммунитета. Обнаружено увеличение растворимого рецептора ИЛ-2 в 2 раза по сравнению с нормативными показателями, уровень интерферона-гамма (ИНФ-гамма) не превышал аналогичных данных в контрольной группе. Следовательно, у здоровых детей при развитии ОРВИ отмечались дискоординационные изменения в продукции цитокинов Тh2-лимфоцитами. Напротив, уровни ИЛ-4 и ИЛ-5 у здоровых детей с ОРВИ не отличались от данных контрольной группы и практически соответствовали их значениям. Таким образом, у детей с ОРВИ интенсивность клеточного иммунитета достигалась за счет преобладания функционирования Тh2-лимфоцитов.

При развитии ОРВИ у детей с аллергической патологией изменения иммунного ответа носили несколько иной характер. Подобно группе здоровых детей с проявлениями ОРВИ у детей с атопией также имело место повышение уровня Ig А М, G и растворимой фракции CD4+ в сыворотке крови, однако активация факторов клеточного иммунитета не была столь выраженной, как у детей без атопии (уровень растворимой фракции CD4+ был ниже в 6 раз). Общими закономерностями в иммунном ответе у здоровых детей и детей с аллергической патологией можно считать одинаковую интенсивность и направленность факторов гуморального иммунитета, включая и IgЕ. Клеточный иммунный ответ у детей с аллергической патологией в ответ на вирусную инфекцию был недостаточным. В отличие от здоровых детей у них процессы фагоцитоза, контролируемые ИЛ-8, были также не столь выражены. Интенсивность макрофагальной иммунной реакции у детей с атопией была достаточной (уровень ФНО-альфа не отличался от данных группы сравнения и нормативных показателей). Таким образом, у детей с аллергическими болезнями при развитии ОРВИ возникает дисбаланс в соотношении гуморальных и клеточных иммунных факторов, а также макрофагально-гранулоцитарных составляющих фагоцитарных реакций. Это, с одной стороны, позволяет организму частично справиться с процессами элиминации вирусного возбудителя, а с другой стороны, этот процесс не может рассматриваться как достаточный и полный.

Понимание механизмов, по которым респираторная вирусная инфекция ведет к воспалению, предполагает возможные направления терапевтических воздействий, но в связи с высокой частотой побочных эффектов, а также наличием противопоказаний к использованию традиционных лекарств у данного контингента больных возрастает интерес к применению в качестве монотерапии или в комбинации другими средствами антигомотоксических препаратов. К ним относятся назальный спрей Эуфорбиум композитум Назентропфен С и сублингвальные таблетки Энгистол.

Эуфорбиум композитум Назентропфен С обладает доказанным действием при ринитах и синуситах различного генеза [16, 17]. Благодаря своим натуральным компонентам растительного и минерального происхождения препарат восстанавливает функции слизистой оболочки, купирует симптомы заболевания, подавляет активность РС-вирусов, адено- и риновирусов, вирусов гриппа и парагриппа, оказывает положительное влияние на компоненты иммунной системы: Euphorbium оказывает мощное бактерицидное и противовоспалительное действие; Luffa operculata содержит витамины, фолиевую кислоту, клетчатку, железо и входит в состав многих средств, предназначенных для лечения болезней дыхательной системы; Argentum nitricum — применяется в медицине с древних времен, разрушает ферментные системы болезнетворных микроорганизмов, вызывая их гибель, обладает вяжущим, антибактериальным, прижигающим, очищающим действием; Hydrargyrum biiodatum (Mercurius bijodatus) — сильный антисептик, назначаемый в небольших количествах при хронических гнойных патологиях лор-органов; Mucosa nasalis suis и Sinusitis-Nosode применяются при затяжных ринитах и синуситах, озене, разрастании полипов и аденоидных вегетаций; Pulsatilla pratensis (Pulsatilla), или прострел луговой, ценится за антимикробные, анестезирующие и спазмолитические свойства; Hepar sulfuris (Hepar sulfuris calcareum) в малом разведении оказывает противовоспалительный эффект, улучшает отхождение слизи и мокроты.

Энгистол, в состав которого входят Vincetoxicum hirundinaria (ластовень лекарственный) и Sulfur, применяется в комплексной терапии простудных заболеваний в качестве комбинированного препарата, обладающего антивирусным, противовоспалительным, дезинтоксикационным и иммуномодулирующим действием [18]. Кроме того, что данное гомеопатическое средство активизирует защитные силы организма и подавляет воспаление, оно также снижает вредное действие болезнетворных агентов на организм, тем самым уменьшая риск развития заболевания.

Эуфорбиум композитум Назентропфен С впрыскивается с помощью дозатора в носовую полость по 1-2 дозы в каждую ноздрю 3-5 раз в день, детям до 6 лет — по 1 дозе 3-4 раза в день. При остром течении ринита можно увеличить количество впрыскиваний до 6 раз в день. Энгистол назначается по 1 таблетке 3 раза в день сублингвально за полчаса до еды или спустя 1 час после приема пищи. При обострении следует принимать по 1 таблетке каждые 15 минут на протяжении не более 2 часов, затем перейти на стандартную дозу. Применение препарата у детей возможно под контролем врача. Для удобного дозирования 1 таблетку можно растворить в 20 мл воды. Препарат принимается трижды в день в возрастной дозировке: детям до 1 года — по 1 чайной ложки (1/4 таблетки), с 1 до 6 лет — по 2 чайной ложки (1/2 таблетки), с 6 до 12 лет — по 3 чайных ложки (3/4 таблетки) на прием. «Золотым стандартом» лечения является 10-14-дневный курс Эуфорбиум композитум Назентропфен С и Энгистола либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с традиционным медикаментозными препаратами.

Таким образом, при использовании указанных средств у детей с аллергическими болезнями происходит уменьшение частоты ОРВИ, более легкое их течение, уменьшение тяжести течения основного заболевания, наблюдаются положительные изменения в иммунной системе.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Источник

Особенности терапии ОРВИ у пациентов с аллергическими заболеваниями

В последние десятилетия неуклонно растет заболеваемость вирусными респираторными инфекциями, причем все чаще встречаются случаи резистентные к проводимой противовирусной терапии. В то же время отмечается и увеличение числа аллергопатологий. Не удивительно, что врачи общей практики почти ежедневно имеют дело с пациентами, у которых аллергия сочетается с вирусной инфекцией.

Проблемой терапии является, однако, не столько сосуществование двух независимых диагнозов и необходимость учитывать взаимодействие назначенных разными специалистами средств, сколько взаимное потенцирование заболеваний, резко ухудшающее самочувствие пациента и путающее клиническую картину.

Взаимосвязь аллергии и инфекции

Инфекция провоцирует обострение атопического процесса и осложняет его течение. ОРВИ — наиболее частая причина обострения бронхиальной астмы: только в одном случае из десяти инфицирование риновирусом или респираторно-синцитиальным вирусом не приводит к появлению свистящих хрипов.

Сочетание вирусной инфекции и аллергии повышает уровень сенсибилизации к аллергену. Однако в роли аллергена может выступать и сам вирус. При атопическом ответе организма на вирусный агент появляются вирус-специфические IgE, причем их концентрация коррелирует с вероятностью обострения БА.

Сезонный подъем заболеваемости гриппом четко коррелирует с частотой госпитализаций у пациентов с бронхиальной астмой и числом летальных исходов у таких больных1.

В свою очередь аллергические заболевания, в особенности длительные и вялотекущие, увеличивают восприимчивость пациента к ОРВИ и гриппу, в разы повышают риск их бактериальных осложнений. Кроме того, атопия видоизменяет клиническую картину респираторной инфекции, утяжеляет симптоматику, затрудняет диагностику и подбор адекватной терапии.

Лечение сочетанной патологии

Терапия вирусной инфекции при бронхиальной астме или других атопических заболеваниях имеет ряд особенностей, которые необходимо учитывать во избежание ятрогенных состояний.

Лечение гриппа и ОРВИ, как в данном случае, так и в принципе, подразумевает назначение этиотропных, симптоматических и иммуномодулирующих средств.

Препараты прямого противовирусного действия, как правило, активны в отношении узкого спектра вирусов. При отсутствии возможности идентифицировать патологический агент их назначение пациентам с аллергией чревато крайне малой эффективностью при высоких рисках развития побочных эффектов и усугубления и так обостренного атопического процесса.

Все чаще западные коллеги рекомендуют в качестве препаратов выбора при ОРВИ интерфероны и их индукторы. Их назначение особенно оправданно из-за того, что атопия сопровождается специфическим нарушением иммунитета в звене распознавания вирусной РНК TLR-рецепторами. Это приводит к нарушению функционирования системы интерферона, а следовательно, и к значимой вероятности присоединения бактериальной инфекции.

Для коррекции работы системы интерферона именно в случае аллергического заболевания рекомендуются индукторы эндогенного синтеза интерферона. Их преимуществами перед препаратами интерферонами являются отсутствие антигенности и гораздо меньшая токсичность, что немаловажно, если пациент параллельно проходит курс терапии у аллерголога или пульмонолога. Кроме того, препараты этой группы стимулируют долговременный синтез эндогенного интерферона в физиологических дозах, что полностью исключает передозировку2.

Современные инновационные разработки позволили создать уникальный препарат Эргоферон, который, стимулируя систему интерферона одновременно оказывает и симптоматическое действие (противовоспалительное, антигистаминное). Богатая палитра терапевтических возможностей позволяет назначить одно средство вместо целого ряда препаратов, избежать дополнительной нагрузки на печень и минимизировать риск побочных эффектов и лекарственного взаимодействия.

В качестве симптоматического средства у больных с вирус-индуцированной бронхиальной астмой и ХОБЛ сегодня также активно применяется препарат Ренгалин, сочетающий противокашлевые, противовоспалительные, анальгезирующие и антигистаминные свойства.

Эргоферон

Эргоферон — противовирусный препарат, в состав которого входят аффинно очищенные антитела к ИФН-у. Целый ряд фундаментальных и экспериментальных работ показал, что РА-антитела к ИФН-у изменяют пространственное расположение молекулы интерферона и ее функциональную активность, что влияет на всю систему противовирусной защиты: эффективнее вовлекаются в реализацию своих физиологических эффектов ИФН-а, ИЛ-2, натуральные киллеры, повышается фагоцитарная активность макрофагов. Под действием РА-антител усиливается и продукция, и рецепция ИФН-у.

Интенсивность синтеза интерферона четко коррелирует с фазой инфекционного процесса: по мере выздоровления организм включает «нормальный режим» его продукции, но в случае ре- или суперинфекции система снова начинает работать активнее.

Своим противовоспалительным и антигистаминным действием3 Эргоферон обязан содержанию РА антител в CD4 и гистамину. Антиаллергическое действие обусловлено также способностью препарата восстанавливать нарушения в системе Th2/Th2, что позволяет нормализовать систему иммунного ответа при атопии.

Благодаря богатым терапевтическим возможностям Эргоферона, физиологичности его воздействия, препарат можно рекомендовать пациентам с сочетанной патологией на любой стадии и при любой тяжести атопического и инфекционного процесса.

Ренгалин

Ренгалин — одна из наиболее успешных и перспективных разработок компании «Материа Медиа Холдинг». Препарат создан на основе поликлональных аффинно очищенных антител к гистамину, брадикинину и морфину и рекомендуется к назначению пациентам с вирусно-индуцированными формами бронхиальной астмы и ХОБЛ, сопровождающимися кашлем4.

Аффинно очищенные антитела в виде технологически обработанных сверхвысоких разведений изменяют воздействие эндогенных биологически активных соединений на B1-, B2-. h2- и опиатные рецепторы в нижних отделах дыхательных путей, снижая выраженность воспаления, отека, боли и атопии. Ренгалин влияет на центральные и периферические звенья противокашлевого рефлекса: расслабляет гладкую мускулатуру стенок бронхов, увеличивая их просвет, и снижает возбудимость кашлевого центра в продолговатом мозге, в отличие от наркотических препаратов центрального действия не угнетая дыхание. Купирование кашля происходит мягким физиологичным образом, соответственно стадии инфекционного процесса. Релиз-активные антитела к гистамину, в свою очередь, уменьшают сосудистую проницаемость, образование слизи и отек слизистой оболочки5 6 7 8.

Благодаря своей безопасности, высокой эффективности, в частности в плане предупреждения осложнений, препарат с успехом назначается и в педиатрической практике9 10.

Клиническая эффективность

Доказательная база Эргоферона и Ренгалина представлена рандомизированными и инициативными клиническими исследованиями, которые проводились в последние годы в различных медицинских учреждениях с участием, в том числе, пациентов с заболеваниями аллергического профиля.

• Работа 2011-2012 годов изучала эффективность применения Эргоферона у пациентов аллергологического отделения ГКБ №57 г. Москвы с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Наблюдение показало, что симптомы ОРВИ на фоне приема препарата купировались уже на 1-2 сутки терапии. В 78% случаев монотерапии ОРВИ Ренгалином было достаточно и назначения антибиотиков не потребовалось11.
• В 2016 году были опубликованы результаты применения Эргоферона при респираторных вирусных инфекциях у пациентов с внелегочной патологией, в том числе аллергического характера. Пациенты отметили быстрое исчезновение простудной симптоматики, отмечалось положительное влияние на показатели физиологической адаптации по опроснику Л. Х. Гаркави12.
• В 2017 году итоги международной наблюдательной неинтервенционной программы «Эрмитаж», объединившей данные почти 8,5 тысяч пациентов с ОРВИ, 706 из которых страдали той или иной формой атопии (аллергические риниты, дерматиты, бронхиальная астма и т.д.) показали хорошую переносимость препарата, быстрое купирование симптомов ОРВИ при любом сроке начала лечения. Почти в половине случаев Эргоферон назначался в виде монотерапии, чем была доказана его способность сокращать лекарственную нагрузку на пациента, не повышая в то же время частоту бактериальных осложнений13.
• Противокашлевая эффективность Ренгалина была продемонстрирована в 2011 году в экспериментальном исследовании Dugina J.L. с соавт. Препарат достоверно уменьшал частоту и интенсивность кашля. Показатели его результативности были сравнимы с бутамиратом14.
• Также проводилось сравнение Ренгалина с эталонным кодеинсодержащим противокашлевым препаратом (Коделак®) при лечении кашля, появившегося на фоне острой респираторной инфекции у взрослых пациентов. Интенсивность симптомов начала падать в первый же день применения Ренгалина. Его противокашлевая активность оказалась сопоставимой с кодеинсодержащим средством. Ренгалин не вызывал угнетения дыхания и седации, на его фоне отмечалось улучшение качества сна и жизни в целом.15
• Другие исследования показали, что по своему эффекту Ренгалин сопоставим и с Синекодом®16.

Широкий спектр терапевтических возможностей и благоприятный профиль безопасности Эргоферона и Ренгалина, доказанные в ходе многочисленных исследований, позволяют рекомендовать оба препарата пациентам с бронхиальной астмой и другими аллергическими заболеваниями при ОРВИ и гриппе. Применение данных средств помогает быстро добиться лечебного эффекта, снизить лекарственную нагрузку, избежать негативных последствий взаимодействия с препаратами постоянной терапии и бактериальных осложнений, свойственных данной группе пациентов.

1. Царев С.В. Инфекция и аллергия: взаимосвязь и взаимовлияние // РМЖ. 2016. No 12. С. 800-803.
2. Ершов Ф.И.. Антивирусные препараты: справочник. 2-е изд. М., 2006. 312 с.
3. Захарова И.Н, Заплатников А.Л. Этиотропная терапия гриппа и других ОРВИ. «Карманные рекомендации по педиатрии», «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ». 2017;9
4. Инструкция по медицинскому применению препарата Ренгалин в базе Государственного реестра лекарственных средств.
5. Kovaleva V. L., Zak M. S., Sergeeva S. А., Epstein O. I. Antitussive activity of antibodies in ultralow doses. XIV World Congress of Pharmacology «The New Century of Pharmacology», San Francisco, California, July 7-12, 2002. Abstract Volume. Pharmacologist, 2002; 44 (2), suppl. 1: 227-28.
6. Ковалева В. Л., Зак М. С., Эпштейн О. И., Сергеева С. А. Изучение влияния свермалых доз антител к гистамину на контрактуру гладких мышц изолированной трахеи морской свинки / X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», материалы. М., 2003. 721 с.
7. Эпштейн О. И., Ковалева В. Л., Зак М. С., Дугина Ю. Л. Сверхмалые дозы антител к медиаторам воспаления: противокашлевые свойства антител к брадикинину, гистамину и серотонину // Бюлл. эксперим. биол. 2003. Прил. 1. С. 61-64.
8. Эпштейн О. И., Штарк М. Б., Дыгай А. М. и др. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. М.: Издательство РАМН, 2005. 226 с.
9. Геппе Н. А., Кондюрина Е. Г., Галустян А. Н., Пак Т. Е., Бальцерович Н. Б., Жиглинская О. В., Камаев А. В., Лазарева С. Г., Лалэко С. Л., Мельникова И. М., Михайлова Е. В., Перминова О. А., Сабитов А. У., Спиваковский Ю. М. Ренгалин — новый препарат для лечения кашля у детей. Промежуточные итоги многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования // Антибиотики и химиотерапия. 2014. 59 (5-6). С. 16-24.
10. Мизерницкий Ю. Л., Мельникова И. М., Козлова Л. А., Доровская Н. Л., Лысанова М. А., Киндякова Е. И., Чистякова Т. Г., Кузнецова Е. А. Эффективность комбинированного препарата сверхмалых доз антител к медиаторам воспаления при сухом кашле у детей с респираторными инфекциями // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. 2014. Вып. 14. С. 95-99.
11. Княжевская Н.П. Новые эффективные методы лечения ОРВИ у пациентов с сопутствующей патологией респираторной системы. Поликлиника. 2012;(3):92-5.
12. Яковлева Е.В. Эргоферон: возможность оптимального комплексного подхода в лечении ОРВИ у взрослых. Рецепт. 2016;2:196-206.
13. Геппе Н.А., Валиева С.Т., Фараджева Н.А., Оганян М.Р., Мырзабекова Г.Т., Жанузаков М.А., Катарбаев А.К., Скучалина Л.Н., Айткулуев Н.С., Кабаева Д.Д., Раупов Ф.О., Ибадова Г.А., Шамсиев Ф.С., Наврузова Ш.И., Хусинова Ш.А., Нурмухамедова Р.А., Абдрахманова С.Т. Лечение ОРВИ и гриппа в амбулаторно-поликлинической практике: результаты международной наблюдательной неинтервенционной программы «Эрмитаж». Терапия. 2017;8(18):63-78.
14. Dugina J, Kheifets I, Zhavbert E et al. Assessment of efficacy of a novel antitussive drug in capsaicin-induced cough model in guinea pigs. 10th Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics. Budapest, Hungary, June 26-29, 2011, p. 30.
15. Акопов А.Л., Александрова Е.Б., Илькович М.М., Петров Д.В., Трофимов В.И. Ренгалин — новый эффективный и безопасный препарат в лечении кашля. Результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования у больных с острыми респираторными инфекциями. Антибиотики и химиотерапия, 2015, 60: 19-26
16. Геппе Н.А., Кондюрина Е.Г., Галустян А.Н., с соавт. Ренгалин — новый препарат для лечения кашля у детей. Промежуточные итоги многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования. Антибиотики и химиотерапия, 2014, 59(5-6): 16-24.

Источник