Лекция № 14. Аллергия. ГНТ, ГЗТ. Особенности развития, методы диагностики. Иммунологическая толерантность
Аллергические заболевания широко распространены, что связано с рядом отягощающих факторов — ухудшением экологической обстановки и широким распространением аллергенов, усилением антигенного давления на организм (в том числе — вакцинация), искусственным вскармливанием, наследственной предрасположенностью.
Аллергия (allos + ergon, в переводе — «другое действие») — состояние патологически повышенной чувствительности организма к повторному введению антигена. Антигены, вызывающие аллергические состояния, называют аллергенами. Аллергическими свойствами обладают чужеродные растительные и животные белки, а также гаптены в комплексе с белковым носителем.
Аллергические реакции — иммунопатологические реакции, связанные с высокой активностью клеточных и гуморальных факторов иммунной системы — иммунологической гиперреактивностью. Иммунные механизмы, обеспечивающие защиту организма, могут приводить к повреждению тканей, реализуясь в виде реакций гиперчувствительности.
Классификация Джелла и Кумбса выделяет 4 основных типа гиперчувствительности в зависимости от преобладающих механизмов, участвующих в их реализации.
По скорости проявления и механизму аллергические реакции можно разделить на две группы — аллергические реакции (или гиперчувствительность) немедленного типа (ГНТ) и замедленного типа (ГЗТ).
Аллергические реакции гуморального (немедленного) типа обусловлены главным образом функцией антител классов IgG и особенно IgE (реагинов). В них принимают участие тучные клетки, эозинофилы, базофилы, тромбоциты. ГНТ делят на три типа. По классификации Джелла и Кумбса к ГНТ относятся реакции гиперчувствительности 1, 2 и 3 типов, т.е. анафилактическая (атопическая), цитотоксическая и иммунных комплексов.
ГНТ характеризуется быстрым развитием после контакта с аллергеном (минуты), в ней участвуют антитела.
Тип 1. Анафилактические реакции — немедленного типа, атопические, реагиновые. Они вызываются взаимодействием поступающих извне аллергенов с антителами класса IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток и базофилов. Реакция сопровождается активацией и дегрануляцией клеток — мишеней с высвобождением медиаторов аллергии (главным образом гистамина). Примеры реакций типа 1 — анафилактический шок, атопическая бронхиальная астма, поллиноз.
Тип 2. Цитотоксические реакции. В них участвуют цитотоксические антитела (IgM и IgG), которые связывают антиген на поверхности клеток, активируют систему комплемента и фагоцитоз, приводят к развитию антитело — зависимого клеточно — опосредованного цитолиза и повреждения тканей. Пример — аутоиммунная гемолитическая анемия.
Тип 3. Реакции иммунных комплексов. Выделяют циркулирующие иммуные комплексы «антиген — антитело» (ЦИК) и фиксированные иммунные комплексы, которые откладываются в тканях, активируют систему комплемента, привлекают к месту фиксации иммунных комплексов полиморфноядерные лейкоциты, приводят к развитию воспалительной реакции. Примеры — острый гломерулонефрит, феномен Артюса.
Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) — клеточно — опосредованная гиперчувствительность или гиперчувствительность типа 4, связанная с наличием сенсибилизированных лимфоцитов. Эффекторными клетками являются Т- клетки ГЗТ, имеющие CD4+ рецепторы в отличие от CD8+ рецепторов цитотоксических лимфоцитов. Сенсибилизацию Т — клеток ГЗТ могут вызывать агенты контактной аллергии (гаптены), антигены бактерий, вирусов, грибов, простейших. Близкие механизмы в организме вызывают антигены опухолей в противоопухолевом иммунитете, генетически чужеродные антигены донора — при трансплантационном иммунитете.
Т — клетки ГЗТ распознают чужеродные антигены и секретируют гамма — интерферон и различные лимфокины, стимулируя цитотоксичность макрофагов, усиливая Т — и В — иммунный ответ, вызывая возникновение воспалительного процесса.
Исторически ГЗТ выявлялась в кожных аллергических пробах (с туберкулином — туберкулиновая проба), выявляемых через 24 — 48 часов после внутрикожного введения антигена. Развитием ГЗТ на вводимый антиген отвечают только организмы с предшествующей сенсибилизацией этим антигеном.
Классический пример инфекционной ГЗТ — образование инфекционной гранулемы (при бруцеллезе, туберкулезе, брюшном тифе и др.). Гистологически ГЗТ характеризуется инфильтрацией очага вначале нейтрофилами, затем лимфоцитами и макрофагами. Сенсибилизированные Т- клетки ГЗТ распознают гомологичные эпитопы, представленные на мембране дендритных клеток, а также секретируют медиаторы, активирующие макрофаги и привлекающие в очаг другие клетки воспаления. Активированные макрофаги и другие участвующие в ГЗТ клетки выделяют ряд биологически активных веществ, вызывающих воспаление и уничтожающих бактерии, опухолевые и другие чужеродные клетки — цитокины (ИЛ -1, ИЛ -6, альфа- фактор некроза опухолей), активные метаболиты кислорода, протеазы, лизоцим и лактоферрин.
Методы лабораторной диагностики аллергии: выявление уровня сывороточных IgE, фиксированных на базофилах и тучных клетках антител класса Е (реагинов), циркулирующих и фиксированных (тканевых) иммунных комплесов, провокационные и кожные пробы с предполагаемыми аллергенами, выявление сенсибилизированных клеток тестами in vitro — реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ), реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ), цитотоксические тесты.
Иммунологическая толерантность.
Иммунологическая толерантность — специфическое подавление иммунного ответа, вызванное предварительным введением антигена. Иммунологическая толерантность как форма иммунного ответа специфична.
Толерантность может проявляться в подавлении синтеза антител и гиперчувствительности замедленного типа (специфического гуморального и клеточного ответа) или отдельных видов и типов иммунного ответа. Толерантность может быть полной (нет иммунного ответа) или частичной (существенное снижение ответа).
Если на введение антигена организм отвечает подавлением только отдельных компонентов иммунного ответа, то это — иммунологическое отклонение (расщепленная толерантность). Наиболее часто выявляется специфическая ареактивность Т- клеток (обычно Т- хелперов) при сохранении функциональной активности В — клеток.
Естественная иммунологическая толерантность — иммунологическая ареактивность к собственным антигенам (аутоиммунная толерантность) возникает в эмбриональном периоде. Она предотвращает выработку антител и Т — лимфоцитов, способных разрушать собственные ткани.
Приобретенная иммунологическая толерантность — отсутствие специфической иммунной реакции к чужеродному антигену.
Иммунологическая толерантность представляет особую форму иммунного ответа, характеризующуюся запретом, налагаемым Т — и В — супрессорами на образование клеток — эффекторов против данного, в т.ч. собственного, антигена (А.И.Коротяев, С.А.Бабичев, 1998).
В основе индуцированной иммунологической толерантности лежат различные механизмы, среди которых принято выделять центральные и периферические.
Центральные механизмы связаны с непосредственным воздействием на иммунокомпетентные клетки. Основные механизмы:
— элиминация антигеном иммунокомпетентных клеток в тимусе и костном мозге (Т — и В — клеток соответственно);
— повышение активности супрессорных Т — и В — клеток, недостаточность контрсупрессоров;
— блокада эффекторных клеток;
— дефектность презентации антигенов, дисбаланс процессов пролиферации и дифференциации, кооперации клеток в иммунном ответе.
Периферические механизмы связаны с перегрузкой (истощением) иммунной системы антигеном, пассивным введением высокоаффинных антител, действием антиидиотипических антител, блокадой рецепторов антигеном, комплексом “антиген — антитело”, антиидиопатическими антителами.
Исторически иммунологическую толерантность рассматривают как защиту против аутоиммунных заболеваний. При нарушении толерантности к собственным антигенам могут развиваться аутоиммунные реакции, в том числе возникать аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка).
Основные механизмы отмены толерантности и развития аутоиммунных реакций
1. Изменения химической структуры аутоантигенов (например — изменение нормальной структуры антигенов клеточных мембран при вирусных инфекциях, появление ожоговых антигенов).
2. Отмена толерантности на перекрестно — реагирующие антигены микроорганизмов и эпитопы аутоантигена.
3. Появление новых антигенных детерминант в результате связывания чужеродных антигенных детерминант с клетками хозяина.
4. Нарушение гистогематических барьеров.
5. Действие суперантигенов.
6. Нарушения регуляции иммунной системы (уменьшение количества или функциональная недостаточность супрессирующих лимфоцитов, экспрессия молекул МНС класса 2 на клетках, в норме их не экспрессирующих — тиреоциты при аутоиммунном тиреоидите).
Источник
Аллергия: ГНТ, ГЗТ
Аллергия (от греч. alios— другой) — специфическая повышенная чувствительность к антигенам (аллергенам) в результате неадекватной реакции иммунной системы. Аллергия может проявлятся по типу гиперчувствительности немедленного типа и гиперчувствительности замедленного типа.
— Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ) — гиперчувствительность, обусловленная антителами (IgE, IgG, IgM) против аллергенов (табл. 7.3). Развивается через несколько минут или часов после воздействия аллергена: расширяются сосуды, повышается их проницаемость, развиваются зуд, бронхоспазм, сыпь, отеки. Поздняя фаза ГНТ дополняется действием продуктов эозинофилов и нейтрофилов.
К ГНТ относятся I, II и III типы аллергических реакций (по Джеллу и Кумбсу): I тип — анафилактический, обусловленный главным образом действием IgE; II тип — цитотоксический, обусловленный действием IgG, IgM; III тип — имму- нокомплексный, развивающийся при образовании иммунного комплекса IgG, IgM с антигенами. В отдельный тип выделяют антирецепторные реакции.
— Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) относится к IVтипу аллергии (по Джеллу и Кумбсу). Она обусловлена взаимодействием антигена (аллергена) с макрофагами и Thl-лимфоцитами, стимулирущими клеточный иммунитет.
Развивается гл. обр. через 1-3 суток после воздействия аллергена: происходит уплотнение и воспаление ткани, в результате ее инфильтрации Т-лимфоцитами и макрофагами.
Основные типы реакций гиперчувствительности
I тип — анафилактический. При первичном контакте с антигеном образуются IgE, которые прикрепляются Fc-фрагментом к тучным клеткам и базофилам (рис. 7.24). Повторно введенный антиген перекрестно связывается с IgE на клетках, вызывая их дегрануляцию, выброс гистамина и других медиаторов аллергии.
II тип — цитотоксический. Антиген, расположенный на клетке «узнается» антителами классов IgG, IgM. При взаимодействии типа «клетка-антиген-антитело» происходит активация комплемента и разрушение клетки потрем направлениям (рис. 7.25): комплемент-зависимый цитолиз (А); фагоцитоз (Б); антителозависимая клеточная цитотоксичность (В).
III тип — иммунокомплексный. Антитела классов IgG, IgM образуют с растворимыми антигенами иммунные комплексы, которые активируют комплемент. При избытке антигенов или недостатке комплемента иммунные комплексы откладываются на стенке сосудов (рис. 7.26), базальных мембранах, т. е. структурах, имеющих Fc-рецепторы.
Рис. 7.24. Анафилактический тип
Рис. 7.25. Цитотоксический тип
Рис. 7.26. Иммунокомплексный тип
IV тип — гиперчувствительность замедленного типа. Этот тип обусловлен взаимодействием антигена с макрофагами и Thl-лимфоцитами, стимулирущими клеточный иммунитет (рис. 7.27).
Рис. 7.27. ГЗТ (гипсрчувствительность замедленного типа)
I тип гиперчувствительности — анафилактический, при котором первичное поступление аллергена вызывает продукцию плазмацитами IgE, IgG4.
— Выработку IgE-антител стимулируют IL-4 и IL-10, выделяемые Th2, а угнетают γ-интерферон и IL-2, выделяемые Thl.
Синтезированные IgE прикрепляются Fc-фрагментом к Fc-pe- цепторам (FcsRl) базофилов в крови и тучных клеток в слизистых оболочках, соединительной ткани. При повторном поступлении аллергена на тучных клетках и базофилах образуются комплексы IgE с аллергеном (перекрестная сшивка FceRl антигеном), вызывающие дегрануляцию клеток (рис. 7.28).
— Из гранул в ткани выбрасываются биологически активные медиаторы: вазоактивные амины (гистамин), протеогли- каны (гепарин), продукты липидного обмена (лейкотриены, простагландины и фактор, активирующий тромбоциты), ферменты (триптаза, химаза, карбоксипептидаза, катепсин G) и цитокины (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, GM-CSF, TNF-cx).
— Хемотаксические факторы привлекают нейтрофилы, эози- нофилы и макрофаги. Так, эозонинофильные хемотаксические факторы (ECF) привлекают эозинофилы, которые выделяют ферменты, катионные белки, лейкотриены и основной белок, повреждающий эпителий. Тромбоциты тоже выделяют медиаторы аллергии.
Перечисленные компоненты вызывают сокращение гладких мышц, ослабление сердечной деятельности, развитие коллапса, повышение сосудистой проницаемости, отек, зуд и т. д.
Клинические проявления гиперчувствительности I типа.
Клинические проявления гиперчувствительности I типа могут протекать на фоне атопии. Атопия — наследственная предрасположенность к развитию ГНТ, обусловленная повышенной выработкой IgE-антител к аллергену, повышенным количеством Fc-рецепторов для этих антител на тучных клетках, особенностями распределения тучных клеток и повышенной проницаемостью тканевых барьеров.
Анафилактический шок — протекает остро с развитием коллапса, отеков, спазма гладкой мускулатуры; часто заканчивается смертью. Крапивница — увеличивается проницаемость сосудов, кожа краснеет, появляются пузыри, зуд. Ангиоэдема — отек подкожных и субмукозных тканей; часто сочетается с крапивницей. Аллергический ринит или рино- конъюнктивит — развивается отек, раздражается слизистая оболочка. Поллиноз (сенная лихорадка) — аллергия к пыльце растений, проявляющаяся в вазомоторных проявлениях слизистых оболочек (ринитах, конъюнктивитах) и бронхоспазме. Бронхиальная астма — развиваются воспаление, бронхоспазм, усиливается секреция слизи в бронхах. Пищевая аллергия — развиваются тошнота, диарея, зуд, сыпь, анафилаксия.
Реакция Прауснитца—Кюстнера. I тип гиперчувствительности можно пассивно перенести с помощью антител. Впервые пассивный перенос иммунореагента аллергии с сывороткой крови больного продемонстрировал немецкий бактериолог Прауснитц. Он вводил в собственную кожу сыворотку крови Кюстнера (немецкий гинеколог), страдавшего аллергией к рыбе. Введение в тот же участок кожи аналогичного аллергена приводило к развитию волдырей. Данная проба получила название реакция Прауснитца — Кюстнера: IgE-антитела к аллергену, введенные от больного здоровому человеку, фиксируются на тучных клетках и при последующем введении аллергена происходит его связывание с данными тучными клетками с освобождением гистамина и других активных субстанций.
Таблица 7.3. Виды аллергенов — низкомолекулярных белков или гаптенов, вызывающих аллерг ические реакции
Ингаляционные: а) растительного происхождения, например пыльца растений вызывает поллиноз (сенную лихорадку) в виде ринита, конъюнктивита и бронхоспазма
б) животного происхождения (эпидермальные антигены, антигены клещей и др.)
в) бытовые аллергены (пыль и др.)
Пищевые: яйца, молоко, сыр, рыба, мясо, шоколад, ракообразные, моллюски, рыба, бобовые, орехи, ягоды, зелень, пряности,
овощи, грибы, пищевые добавки и смеси Лекарственные: антибиотики, сульфаниламиды, гормоны (инсулин, АКТГ, ТСГ), сыворотки, витамины (тиамин и др.), ферменты и др. Инфекционные: антигены бактерий, грибов, простейших Промышленные: полимеры, пестициды, металлы и др.
Рис. 7.28. Механизм I типа гиперчувствительности
Рис. 7.29. Перенос аллергии с помощью сыворотки крови больного аллергией (реакция Праусиитца — Кюстнера)
Рис. 7.30. Скарификационная кожная проба. Реакцию учитывают через 15-20 мин (ПТГ) после внесения в царапину аллергена: при положительной реакции появляется волдырь (от 2 до 10 мм и более) с гиперемией; при отрицательной реакции — волдырь, выраженная гиперемия отсутствуют (результаты сравнивают с контролем — реакцией на растворитель аллергена и на гистамин)
Лабораторная диагностика. Определение в крови больного: общего IgE, IgE- и IgG-антител к предполагаемым аллергенам; уровня гистамина, триптазы, интерлейкинов (ИЛ- 5, ИЛ-4). У больных поллинозом при обострении в мазках из носа возрастает количество эозинофилов от 10 % до 100 % (норма — не более 2 %). Возможна эозинофилия в крови. Кожные тесты (рис. 7.30) с атопическими аллергенами: пыльцевыми, бытовыми, пищевыми, эпидермальными и др. Провокационные назальные, ингаляционные и другие тесты.
II тип гиперчувствительности — цитотоксический. Эндогенные антигены или экзогенные химические вещества, лекарственные препараты (гаптены), прикрепленные к мембранам клеток, могут привести ко II типу гиперчувствительности. Она обусловлена антителами классов IgM или IgG и комплементом (комплементзависимый цитолиз). Фагоциты и К-клетки также могут принимать участие в виде антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). Время реакции — минуты или часы.
Ко II типу гиперчувствительности близки антирецепторные реакции (так называемый V тип гиперчувствительности), основой которых являются антирецепторные антитела, например антитела против рецепторов к гормонам.
Рис. 7.31. Комплемент-зависимый цитолиз и фагоцитоз
Разновидностями цитотоксического типа являются: цитолиз, фагоцитоз и антителозависимая клеточная цитотоксичность.
— Цитолиз, опосредованный комплементом. Антитела прикрепляются к антигенам поверхности клеток. Затем к Fc- фрагменту антител присоединяется комплемент (С), который активируется по классическому пути с образованием анафилатоксинов (СЗа, С5а) и мембраноатакующего комплекса (МАК), состоящего из компонентов С5-9 (см. рис. 7.6). Происходит комплементзависимый цитолиз (рис. 7.31).
— Фагоцитоз. Фагоциты могут поглощать и (или) разрушать опсонизированные антителами и комплементом (СЗЬ) клетки-мишени, содержащие антиген (рис. 7.31).
— Антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ) — лизис NK-клетками клеток-мишеней, опсонизированных антителами. NK-клетки присоединяются к Fc-фрагментам иммуноглобулинов, которые связались с антигенами клеток-мишеней (рис. 7.32).
Клинические проявления. По II типу гиперчувствительности развиваются некоторые аутоиммунные болезни, обусловленные появлением аутоантител к антигенам собственных тканей: злокачественная миастения (рис. 7.33), аутоиммунная гемолитическая анемия, вульгарная пузырчатка, синдром Гудпасчера, аутоиммунный гипертиреоидизм, инсулинозависимый диабет II типа.
Рис. 7.33. Антирецепторные антитела при злокачественной миастении
Рис 7.32. Антителозависимая клеточная цитотоксичность
Аутоиммунную гемолитическую анемию вызывают антитела против Rh-антигена эритроцитов; эритроциты разрушаются в результате активации комплемента и фагоцитоза. Лекарственно-индуцируемые гемолитическая анемия, грану- лоцитопения и тромбоцитопения сопровождаются появлением антител против лекарства — гаптена и цитолизом клеток, содержащих этот антиген. Вульгарную пузырчатку (в виде пузырей на коже и слизистой оболочке) вызывают аутоантитела против молекулы межклеточной адгезии. Инсулинозависимый диабет (И типа) обусловлен аутоантителами, блокирующими рецепторы для инсулина, что сопровождается гипергликемией и кетоацидозом. Синдром Гудпасчера в виде нефрита в сочетании с кровоизлияниями в легких вызывают аутоантитела против базальной мембраны клубочковых капилляров. При злокачественной миастении, сопровождающейся выраженной слабостью, образуются антитела (аутоантитела) против рецепторов ацетилхолина на клетках мышц (рис. 7.33). Антитела блокируют связывание ацетилхолина рецепторами, что ведет к мышечной слабости. Другие аутоантитела, наоборот, вместо блокады оказывают стимулирующий эффект. Например, при аутоиммунном гипертиреоидизме (болезни Грейвса) антитела к рецепторам для ТТГ (тиреотропного гормона), имитируя действие ТТГ, стимулируют функцию щитовидной железы.
Лабораторная диагностика. Включает определение циркулирующих противотканевых антител, а также определение с помощью РИФ наличия антител и комплемента в поврежденных участках (биопсия).
III тип гиперчувствительности — иммунокомплексный, основанный на образовании растворимых иммунных комплексов (антиген—антитело и комплемент) с участием IgG, реже — IgM (рис. 7.34).
Первичными компонентами III типа гипрчувствительности являются растворимые иммунные комплексы антиген-антитело и комплемент (анафилатоксины С4а, СЗа, С5а). При избытке антигенов или недостатке комплемента иммунные комплексы откладываются на стенке сосудов, базальных мембранах, т. е. структурах, имеющих Fc-рецепторы. Повреждения обусловлены тромбоцитами, нейтрофилами, иммунными комплексами, комплементом. Привлекаются провоспалитель-
ные цитокины, включая TNF-a и хемокины. На поздних стадиях в процесс вовлекаются макрофаги.
Реакция может быть общей (например, сывороточная болезнь) или вовлекать отдельные органы, ткани, включая кожу (например, системная эритематозная волчанка, реакция Артюса), почки (например, волчаночный нефрит), легкие (например, аспергиллез) или другие органы. Эта реакция может быть обусловлена многими микроорганизмами. Она развивается через 3-10 часов после экспозиции антигена, как в реакции Артюса. Антиген может быть экзогенный (хронические бактериальные, вирусные, грибковые или протозойные инфекции) или эндогенный, как при системной эритематозной волчанке.
Сывороточная болезньпроисходит при введении высоких доз антигена, например лошадиной противостолбнячной сыворотки. Через 6-7 дней в крови появляются антитела против лошадиного белка, которые, взаимодействуя с данным антигеном, образуют иммунные комплексы, откладывающиеся в стенках кровеносных сосудов и тканях. Развиваются системные васкулиты, артриты (отложение комплексов в суставах), нефрит (отложение комплексов в почках).
Реакция Артюсаразвивается при повторном внутрикожном введении антигена, который локально образует иммунные комплексы с ранее накопившимися антителами. Проявляется отеком, геморрагическим воспалением и некрозом.
Лабораторная диагностика. Исследуют биоптаты тканей для выявления отложений иммуноглобулинов и комплемента с помощью РИФ. В иммунных комплексах, осажденных полиэтиленгликолем из крови, определяют IgG.
Рис. 7.34. Стадии развития III типа гиперчувствитеяьности (отложение иммунных комплексов в стенках кровеносных сосудов)
Таблица 7.4. Различают три формы гиперчувствительности IV типа
| Форма ГЗТ | Время реакции | Гистология | Клиника |
Контактная | 48-72 ч | Лимфоциты, позднее — макрофаги | Экзема. Отеки |
Туберкулиновая | 48-72 ч | Лимфоциты, моноциты, макрофаги | Местная индурация |
Гранулематозная | 21-28 сут | Макрофаги, эпителиоидные клетки, гигантские клетки. Фиброз | Уплотнение в коже, легких и др. |
Лекарства, косметические препараты, низкомолекулярные вещества (гап- тены) могут соединяться с белками тканей, образуя комплексный антиген с развитием контактной ГЗТ. Инфекционные болезни (бруцеллез, туляремия, туберкулез, лепра, токсоплазмоз, многие микозы и др.) сопровождаются развитием ГЗТ, поэтому при диагностике используют кожно-аллергические пробы с аллергенами возбудителей (рис. 7.35): туберкулинами, лепромином, бруцеллином, тулярином, токсоплазмином и др.
Рис. 7.35. Кожно-аллергическая проба
IV тип — гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ), обусловленная макрофагами и Thl-лимфоцитами, которые отвечают за стимуляцию клеточного иммунитета (рис. 7.27).
ГЗТ развивается главным образом через 1-3 суток после воздействия аллергена: происходит уплотнение и воспаление ткани в результате ее инфильтрации Т-лимфоцитами и макрофагами.
Источник