Монтелукаст доводит пациентов до самоубийства

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выказало серьезную обеспокоенность вопросами безопасности монтелукаста (montelukast) — популярного лекарственного препарата, известного под брендовым названием «Сингуляр» (Singulair) и применяемого детьми и взрослыми в профилактической и хронической терапии астмы, для предупреждения вызванного физической нагрузкой бронхоспазма, а также для купирования симптомов сезонного и постоянного аллергического ринита. Регулятор полагает, что врачи и пациенты недооценивают всю опасность тех рисков, которые несет монтелукаст и которые связаны с побочными реакциями со стороны психического здоровья, включая суицидальные мысли или поступки.

Существование определенной вероятности развития психоневрологических нарушений перевешивает ту пользу, которую может принести монтелукаст. И потому FDA настаивает, чтобы врачи более сдержанно и осмотрительно относились к вопросу предписывания лечения при помощи монтелукаста. Особенно это актуально, если симптомы заболевания носят легкую выраженность, а сама болезнь вполне поддается терапии другими препаратами.

Так, например, в случае аллергического ринита, также известного как сенная лихорадка, монтелукаст следует оставлять в качестве резервного лекарственного средства, назначаемого только после того, как не сработали другие препараты или при их непереносимости. Среди широкого ассортимента таковых: антигистаминные лоратадин (loratadine), фексофенадин (fexofenadine), цетиризин (cetirizine), левоцетиризин (levocetirizine), дифенгидрамин (diphenhydramine) и стероидные интраназальные спреи флутиказон (fluticasone), триамцинолон (triamcinolone), будесонид (budesonide). Не стоит также забывать об аллерген-специфической иммунотерапии.

В большинстве случаев симптомы расстройства душевного здоровья отмечались во время терапии монтелукастом — и они разрешались после прекращения приема препарата. Однако зафиксированы случаи психоневрологических нарушений, которые проявлялись или сохранялись даже после отмены монтелукаста. Всё указанное справедливо для пациентов как с психическими заболеваниями в анамнезе, так и без имевшихся ранее ментальных расстройств.

Проблемы монтелукаста, связанные с его негативным влиянием на психику, впервые вскрылись еще в 2008 году. И сейчас в связи с продолжающимся ростом числа случаев психоневрологических нарушений можно смело утверждать о наличии прямой связи с применением монтелукаста.

Следует незамедлительно прекратить прием монтелукаста при каких-либо изменениях в поведении или настроении. Среди подобных сигнальных изменений:

• беспокойное состояние;
• возбуждение, включая агрессивное поведение или враждебность;
• галлюцинации;
• дезориентация или замешательство;
• депрессия;
• лунатизм;
• нарушения памяти;
• нарушения речи;
• неконтролируемые мышечные движения
• обсессивно-компульсивные симптомы;
• плохие или реалистичные сны;
• проблемы с вниманием;
• проблемы со сном;
• раздражительность;
• суицидальные мысли и поступки;
• тремор или дрожь;
• чувство тревоги.

К слову, с побочными реакциями в виде психоневрологических нарушений также сталкиваются пациенты, принимающие препараты из того же класса антилейкотриенов, что и монтелукаст, — зафирлукаст (zafirlukast) и зилеутон (zileuton).

Научная база

Эксперты FDA провели тщательно расследование вопроса с безопасностью монтелукаста. Специалисты оценили тенденции в системе отчетов о нежелательных явлениях FAERS, проверив рапорты о психоневрологических событиях при назначении монтелукаста. Было также осуществлено наблюдательное изучение данных, собранных в системе Sentinel, отслеживающей безопасность лекарственных средств, вакцин и медицинских продуктов. Кроме того, были рассмотрены результаты наблюдательных исследований и испытаний на животных, опубликованные в научной литературе.

Так, в базе данных FAERS за период с февраля 1998 года по май 2019-го обнаружено 82 случая завершенных суицидов, ассоциированных с монтелукастом: во многих отчетах говорилось о появлении сопутствующих психоневрологических симптомов до момента самоубийства. Статистические данные следующие:

• 45 суицидов были совершены пациентами старше 17 лет, 19 — в возрасте 17 лет и младше, для оставшихся 18 сведений о возрасте больных не предоставлено.

• Для более чем половины случаев (n=48/82) отсутствовал полный пакет данных, который позволил бы досконально оценить связь между монтелукастом и наступлением суицидального события. Речь идет о такой ключевой информации, как время, прошедшее до завершенного самоубийства; применение других лекарственных препаратов; наличие коморбидных состояний в прошлом и настоящем, включая психические; степень фармакологического контроля над астмой; наличие иных факторов риска суицида.

• Оставшиеся 34 случая задокументированы полнее и содержат сведения о дополнительных факторах риска, имеющих отношение к суициду, как то: использование лекарственных средств или сопутствующие заболевания, которые связаны с ростом шансов причинения вреда самому себе или развития поведенческих расстройств. В 6 случаях сообщалось о фактах того, что медицинский работник не был специальным образом осведомлен относительно возможности возникновения психоневрологических побочных эффектов при применении монтелукаста.

Система Sentinel за период с января 2010 года по сентябрь 2015-го обрисовала следующую картину с гипотезой о повышенном риске стационарного или амбулаторного лечения депрессивных расстройств, а также случаев самоповреждения или суицида в связи с назначением монтелукаста — в сравнении с применением ингаляционных кортикостероидов (ICS). Данные охватили 457 тыс. пациентов в возрасте 6 лет и старше:

• Расхождение рисков госпитализации по причине депрессивного расстройства оказалось несущественным среди получавших монтелукаст или ICS (отношение рисков [HR] 1,06 [95% ДИ: 0,90-1,24]). Не отмечено существенного риска среди мужчин, женщин, пациентов в возрасте 12 лет и старше, пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе.

• Назначение монтелукаста было достоверно связано со снижением риска амбулаторного лечения депрессивного расстройства (HR 0,91 [95% ДИ: 0,89-0,93]). Отмечено уменьшение риска среди пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе, пациентов в возрасте 12-17 лет и возрасте 18 лет и старше, мужчин и женщин.

• Терапия монтелукастом не была связана с рисками самоповреждения (HR 0,92 [95% ДИ: 0,69-1,21]) или модифицированного самоповреждения (HR 0,81 [95% ДИ: 0,63-1,05]).

• Зафиксированы четыре случая самоубийства (по два в группах монтелукаста и ICS) — среди пациентов старше 18 лет и с психическими заболеваниями в анамнезе.

Следует понимать, что данные, собранные Sentinel, характеризуются определенными ограничениями. Так, исследование опиралось только на клинические исходы, сообразно которым пациенты обращались за медицинской помощью, зафиксированной в историях болезни. Другими словами, оно не оценило весь спектр психоневрологических событий или событий, купирование которых не требовало медицинского вмешательства — а лишь прекращение приема монтелукаста. Опять же, после изменения в 2008 году инструкции по применению препарата пациенты, не исключено, стали более осведомлены о рисках неблагоприятных психоневрологических явлений, и потому своевременно отслеживали их наступление, отказываясь от монтелукаста. Наконец, исследование не адаптировано к социально-экономическому статусу пациентов, хотя обзор литературы не выявил доказательств, что монтелукаст и ICS назначаются непропорционально данному показателю. Возможно, впрочем, что люди с более высоким уровнем доходов чаще обращаются к врачам в ходе терапии астмы, и потому оказываются в группе усиленного отслеживания манифестации психоневрологических событий.

Исследования на животных засвидетельствовали, что монтелукаст способен действовать непосредственно на клетки головного мозга: перорально назначаемый монтелукаст обнаруживался в мозговых тканях и спиномозговой жидкости у грызунов, тем самым подтвердив, что ему по силам миновать гематоэнцефалический барьер.

Монтелукаст: механизм действия

Лейкотриены (LT) — семейство медиаторов воспаления, которые являются продуктами метаболизма арахидоновой и эйкозапентаеновой кислот и которые высвобождающиеся различными типами клеток, включая тучные клетки, эозинофилы и базофилы. Лейкотриены отвечают за регуляцию иммунных ответов. Их клеточной экскреции зачастую сопутствует высвобождение гистамина и простагландинов, которые также выступают воспалительными медиаторами.

Ключевая функция лейкотриена D4 (LTD4), относящегося к так называемым цистеиниловым лейкотриенам, состоит в индуцировании сокращения гладкой мускулатуры, приводящей к сужению бронхов и сосудов, а также повышению микрососудистой проницаемости и секреции слизи. Роль лейкотриена E4 (LTE4), который выступает стабильным вариантом LTD4, в целом такая же.

Монтелукаст (montelukast) представляет собой высокоселективный антагонист лейкотриеновых рецепторов (LTRA), с высокой аффинностью связывающийся с рецептором 1 цистеиниловых лейкотриенов (CYSLTR1). Когда монтелукаст связывается с CYSLTR1, лигандами которого являются LTD4 и LTE4 и который экспрессируется клетками дыхательных путей, включая макрофаги и гладкомышечные клетки, происходит подавление физиологических лейкотриеновых эффектов, причем без какой-либо агонистической активности. В случае астмы подобное ингибирование отражается сдерживанием патофизиологических эффектов, связанных с отеком дыхательных путей, гладкомышечным сокращением и изменением клеточной активности в ходе воспалительного процесса. При аллергическом рините CYSLTR1 высвобождается из слизистой полости носа после экспозиции аллергена, и потому его подавление устраняет признаки и симптомы этого заболевания.

Список торговых названий монтелукаста

«Аббатин» (Abbatin), «Авадил» (Avadil), «Авакаст» (Awakast), «Аверказ» (Averkaz), «Адмонт» (Admont), «Актамон» (Actamone), «Алекаст» (Alecast), «Алергокаст» (Alergokast), «Алиенто» (Aliento), «Алмонт» (Almont), «Алукаст» (Alukast), «Альбокаст» (Albokast), «Альвокаст» (Alvokast), «Амекаст» (Amekast), «Амикаст» (Amikast), «Аминофер» (Aminofer), «Амиспед» (Amisped), «Андиар» (Andiar), «Анксокаст» (Anxokast), «Анталук» (Antaluk), «Апилон» (Apilone), «Апомонтессан» (ApoMontessan), «Ариа» (Aria), «Аровент» (Arovent), «Арокаст» (Arokast), «Асвентол» (Asventol), «Асколин» (Ascolin), «Асмаакт» (Asmaact), «Асмавитан» (Asmavitan), «Асмакаст» (Asmakast), «Асмалар» (Asmalair), «Асматаб» (Asmatab), «Асмафло» (Asmaflo), «Асменол» (Asmenol), «Асмонт» (Asmont), «Аспира» (Aspira), «Астар» (Astair), «Астатор» (Aor/Asthator), «Астел» (Astel), «Астмасан» (Astmasan), «Астматин» (Asthmatin), «Астмир» (Astmir), «Астмирекс» (Astmirex), «Астмодил» (Astmodil), «Астмон» (Asthmon), «Астмонт» (Asthmont), «Асфри» (Asfree), «Атентус» (Atentus), «Аэрокаст» (Aerokast), «Аэрокидс» (Aerokids), «Аэромакс» (Aeromax), «Аэролан» (Aerolan), «Аэрон» (Aeron), «Аэротел» (Aerotel).

«Бизи» (Beasy), «Белар» (BelAIR), «Белокаст» (Belokast), «Блоктиен» (Bloktiene), «Брекар» (Brecare), «Бризи» (Breasy), «Брокаст» (Brocast/Brokast), «Бролит» (Brolyt), «Бролукат» (Brolukat), «Бронаст» (Bronast), «Брондилат» (Brondilat), «Бронкиз» (Bronkeez), «Бронконорм» (Bronkonorm).

«Валтровер» (Valtrover), «Вансеар»/Вансейр (Onceair), «Велукаст» (Velukast), «Вентаир» (Ventair), «Вентек» (Ventek), «Вентилар» (Ventilar), «Вентиляр» (Ventilair), «Вестаир» (Westair), «Визендо» (Vizendo).

«Глемонт» (Glemont), «Гленмонт» (Glenmont).

«Делпомонт» (Delpomont), «Денверкаст» (Denverkast, «Денк-Эйр» (Denk-Air), «Дилар» (Dilair), «Диффалон» (Diffalon), «Дюк Лафранкол» (Diuk Lafrancol), «Дюрамонт» (Duramont).

«Закомоксит» (Zakomoxit), «Зеспира» (Zespira), «Зилкас» (Zylcas).

«Идулар» (Idulair), «Изиаст» (Easyast), «Изивент» (Ezevent), «Ингалст» (Inhalst), «Инлетар» (Inletair), «Инмуноброн» (Inmunobron), «Инмунокаст» (Inmunokast), «Инспирол» (Inspirol), «Инспра» (Inspra), «Инувик» (Inuvic).

«Йекаст» (Yekast).

«Каптуран» (Capturan), «Каст» (Kast), «Кастаир» (Kastair), «Кастел» (Kastel), «Кастмар» (Kastmar), «Кастол» (Kastol), «Касторион» (Kastorion), «Кастспир» (Castispir), «Кемтело» (Kemtelo), «Кипрес» (Kipres), «Класт» (Clast/Klast), «Клир Эйр» (Clear Air), «Кокаст» (Kokast), «Конкаст» (Conkast), «Крома» (Croma), «Ксалар» (Xalar), «Ксигенаст» (Xigenast), «Ксимпрув» (Ximprove), «Ксифло» (Xyflo), «Кулаир» (Kulair), «Куленто» (Culento), «Курост» (Curost).

«Ланаир» (Lanair), «Лангаир» (Lungair), «Ласма» (Lasma), «Лелипел» (Lelipel), «Леукаст» (Leukast), «Леукотрен» (Leucotren), «Леукотрис» (Leukotris), «Лиам» (Liam), «Локтрил» (Loctril), «Лукавент» (Lukavent), «Лукаир» (Lukair), «Лукаклин» (Lukakline), «Лукамонт» (Lucamont), «Луканекс» (Lukanex), «Лукарацио» (Lukaratio), «Лукас» (Lukas), «Лукасм» (Lukasm), «Лукасма» (Lukasma), «Лукаст» (Lukast), «Лукастанг» (Lukastang), «Лукастин» (Lukastin), «Лукастма» (Lukastma), «Лукема» (Lukema), «Луксат» (Luxat), «Луласт» (Lulast), «Лумента» (Lumenta), «Лумона»(Lumona), «Лумонт» (Lumont).

«Максаир» (Maxair), «Медикаст» (Medikast), «Медлукаст» (Medlukast), «Меларт» (Melarth), «Мефлорт» (Meflort), «Милетик» (Miletic), «Милукант» (Milukante), «Минар» (Minair), «Мингаир» (Mingair), «Минталос» (Mintalos), «Миралуст» (Miralust), «Митека» (Myteka), «М-Каст» (M-Kast), «М-Лукас» (M-Lucas), «Модриан» (Modrian), «Модулар» (Modulair), «Могулар» (Mogulair), «Мокаст» (Mokast), «Моликаст» (Molicust), «Молли» (Molly), «Молукар» (Molucar), «Молукат» (Molukat), «Молус» (Molus), «Мон» (Mon), «Монака» (Monaka), «Монакс» (Monax), «Моналаст» (Monalast), «Моналюкс» (Monalux), «Монарк» (Monark), «Монас» (Monas), «Мондео» (Mondeo), «Монека» (Moneka), «Монекаст» (Monekast), «Монк» (Monk), «Монкас» (Moncas), «Монкаст» (Monkast), «Монкаста» (Monkasta), «Монкон» (Monkon), «Монк-П» (Monk-P), «Монкс» (Monxe), «Монласт» (Monlast), «Монлер» (Monler), «Монлукар» (Monlucare), «Моновас» (Monovas), «Монокаст» (Monocast), «Монолар» (Monolair), «Монофаст» (Monofast), «Монопрокс» (Monprox), «Монсефил» (Moncefil), «Монстонол» (Monstonol), «Монтаир» (Montair), «Монтал» (Montal), «Монталис» (Montalis), «Монтан» (Monthan), «Монтас» (Montas), «Монтасма» (Montasma), «Монтаст» (Montast), «Монтеген» (Montegen), «Монтегол» (Montegol), «Монтедор» (Montedor), «Монтезид» (Montezyd), «Монтезим» (Montezim), «Монтейл» (Montale), «Монтек» (Montec/Montek), «Монтека» (Monteka), «Монтекал» (Montekal), «Монтекаст» (Montekast), «Монтекон» (Montecon), «Монтекс» (Montex), «Монтексал» (Montexal), «Монтексин» (Montexin), «Монтел» (Montel), «Монтела» (Montela), «Монтелар» (Montelair/Montelar), «Монтеласт» (Montelast), «Монтелекс» (Montelex), «Монтело» (Montelo), «Монтелон» (Montelon), «Монтелубронх» (Montelubronch), «Монтелуген» (Montelugen), «Монтелук» (Monteluk), «Монтелукаст» (Montelukast/Montelucast/Montelucaste), «Монтелукастум» (Montelukastum), «Монтелус» (Montelus), «Монтелутег» (Monteluteg), «Монтелюкс» (Montelux), «Монтемак» (Montemac/Montemak), «Монтемакс» (Montemax), «Монтемед» (Montemed), «Монтен» (Montene), «Монтена» (Montena), «Монтенааф» (Montenaaf), «Монтенузид» (Montenuzyd), «Монтеп» (Montep), «Монте-Р» (Monte-R), «Монтерин» (Monterin), «Монтерон» (Monteron), «Монтеспир» (Montespir), «Монтессан» (Montessan), «Монтест» (Montest), «Монтесур» (Montesur), «Монтетринас» (Montetrinas), «Монтефар» (Montefar), «Монтешер» (Montesher), «Монте-Эйр» (Monte-Air), «Монти» (Monti/Monty/Montey), «Монтива» (Montiva), «Монтигет» (Montiget), «Монтика» (Montica/Montika), «Монтилаб» (Montilab), «Монтилак» (Montilak), «Монтилет» (Montilet), «Монтипедиа» (Montipedia), «Монтифаст» (Montifast), «Монтол» (Montol), «Монт-Р» (Mont-R), «Монтрат» (Montrate), «Монтрил» (Montril), «Монтулар» (Montular), «Монтулинд» (Montulind), «Монт-хейм» (Mont-heim), «Монукаст» (Monukast), «Моор» (Moor), «Монтемак» (Montemak), «Мончр» (Monchr), «Морал» (Moral), «Москалаир» (Moscalair), «Мотеки» (Moteqi), «Мофенстра» (Mofenstra), «Мукософт» (Mucosoft), «Мулпас» (Moolpas), «Мултилер» (Multiler), «Мункаст» (Mooncast).

«Нозма» (Nozma), «Нотта» (Notta), «Н-Фесс» (N-Fess).

«Одимонт» (Odimont), «Одмон» (Odmon), «Орилукаст» (Orilukast), «Отелус» (Otelus).

«Паймонт» (Piemonte), «Пленаир» (Plenair), «Плуралаис» (Pluralais), «Пневмо-Каст» (Pneumo-Kast), «Праймэйр» (Primeair), «Превенил» (Prevenil), «Проваир» (Provair), «Промонта» (nta), «Профилакс» (Profilax), «Пульмокаст» (Pulmokast), «Пульмонт» (Pulmont).

«Реверсаир» (Reversair), «Рекаст» (Recast), «Релукас» (Relukas), «Реокаст» (Reokast), «Респаир» (Respair), «Респикаст» (Respikast), «Рискал» (Riskal), «Роласт» (Rolast), «Ромиласт» (Romilast).

«Сансибаст» (Sansibast), «СБ-Монек» (SB-Monec), «Седокаст» (Sedokast), «Селезен» (Selezen), «Сенлоир» (Senloir), «Сеновитал» (Senovital), «Силмон» (Silmon), «Сингукаст» (Singukast), «Сингулекс» (Singulex), «Синкаст» (Sincast), «Симплаер» (Simplaer), «Синаир» (Sinair), «Синбрукс» (Sinbrux), «Синглон» (Singlon/Synglon), «Сингодем» (Singodem), «Сингулекс» (Singulex), «Сингуляр» (Singulair), «Сингумент-С» (Singument-S), «Син-Монт» (Sin-Mont), «Синтаир» (Sintair), «Синтелукаст-Гуманити» (Sintelukast-Humanity), «Синтрин» (Sintrine), «Смарти» (Smarti), «Сперадак» (Speradac), «Спирокаст» (Spirokast), «Спиромон» (Spiromon), «Сурфаир» (Surfair), «Сувиар» (Suviar), «Симлукаст» (Symlukast).

«Тейк Эйр» (Take Air), «Текаст» (Tekast), «Телекаст» (Telekast), «Телук» (Teluk), «Телука» (Teluka), «Телукаст» (Telukast), «Телумантес» (Telumantes), «Телумил» (Telumyl), «Терракаст» (Terrakast), «Т Лукаст» (T Lukast), «Топраз» (Topraz), «Тордел» (Thordel), «Трилаки» (Trilucky), «Трилок» (Trilock).

«Уриласт» (Urilast).

«Фломонт» (Flomont), «Фригест» (Freegest), «Фульмонт» (Fulmont).

«Центокаст» (Centokast), «Церрокаст» (Cerrokast).

«Эверест» (Everest), «Эдрон» (Edron), «Эйрброн» (Airbron), «Эйрвей» (Airway), «Эйрфаст» (Airfast), «Эйриз» (Aireez), «Эйрил» (Aireal), «Эйринг» (Airing), «Эйркаст» (Aircast), «Эйрласт» (Airlast), «Эйрлукаст» (Airlukast), «Эйрмол» (Airmol), «Эйрокаст» (Airokast), «Эйромед» (Airomed), «Эйрон» (Airon), «Эйрфикс» (Airfix), «Экталуст» (Ektalust), «Элукан» (Elukan), «Элункаст» (Elunkast), «Эмлукаст» (Emlucast), «Эоник» (Eonic), «Эфира» (Ephyra).

«Юникаст» (Unicast), «Юниэйр» (Uniair).

Источник