Пищевая аллергия, гастроинтестинальные проявления
Содержание статьи
Пищевая аллергия, гастроинтестинальные проявления
Часть 1
Пищевая аллергия характеризуется полиморфизмом клинических проявлений, поражая различные органы и системы [1]. Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является тем самым «шоковым» органом, который в первую очередь вовлекается в патологический процесс из-за ежедневного контакта с множеством чужеродных веществ, обладающих антигенными и токсическими свойствами. При этом аллергическое воспаление может развиться на любом участке ЖКТ, начиная с ротовой полости и заканчивая толстым кишечником. Гастроинтестинальная аллергия обусловлена развитием аллергического воспаления непосредственно в слизистой оболочке пищеварительного тракта. Ведущим иммунологическим механизмом реализации гастроинтестинальной пищевой аллергии являются IgE-опосредованные реакции. При аллергическом поражении желудочно-кишечного тракта могут иметь место и не-IgE-опосредованные реакции, обусловленные IgG-антителами или реакциями гиперчувствительности замедленного типа [2].
Эпидемиология пищевой аллергии
Сведения о распространенности пищевой аллергии, в том числе и гастроинтестинальной аллергии, весьма разноречивы. По данным эпидемиологических исследований распространенность истинной пищевой аллергии в развитых странах у детей первого года жизни составляет 6-8%, у подростков 2-4%, у взрослых 1,5% [3]. Среди 4000 обследованных людей частота аллергических реакций на пищевые продукты составляла 34,9% случаев, однако истинная пищевая аллергия была выявлена лишь у 3,8% из них [4, 5].
Определены возрастные особенности пищевой аллергии к различным пищевым продуктам (табл. 1). Дебют пищевой аллергии к коровьему молоку, куриному яйцу, злакам чаще приходится на первый год жизни ребенка; к рыбе — на 2-3 год; овощам, фруктам, бобовым — на третий год; после трех лет возможно развитие перекрестных реакций между пищевыми продуктами и пыльцевыми аллергенами [5].
Этиология пищевой аллергии (пищевые аллергены)
Многие пищевые продукты ответственны за развитие или обострение пищевой аллергии. Этиологически значимыми аллергенами пищевых продуктов являются белки (простые) или сложные (гликопротеины), способные вызывать у генетически предрасположенных индивидуумов специфическую активацию Th2-хелперов и выработку IgE-антител и/или проникать через барьер желудочно-кишечного тракта и вступать в контакт с иммунокомпентеными клетками во внутренней среде организма. Ряд пищевых продуктов (коровье молоко, арахис, яйцо) содержат несколько антигенных детерминант (эпитопов), обеспечивающих их аллергенность, однако не все они способны вызывать выработку специфических IgE-антител [6]. Наиболее часто аллергические реакции вызывают гликопротеины с молекулярной массой от 10 000 до 70 000 дальтон. Они хорошо растворимы в воде, обычно термостабильны, устойчивы к воздействию кислот и протеолитических ферментов. С другой стороны, некоторые продукты, например треска, обладают одним доминирующим аллергенным белком.
Таким образом, аллергенность пищевого белка определяется сложным комплексом факторов, включающих наличие в нем специфических аллергенных детерминант, достаточную степень агрегации (поливалентность) антигена и его способность в такой форме проникать через желудочно-кишечный барьер. Важно отметить, что от знания структуры специфических аллергенных детерминант пищевого белка зависит разработка гипоаллергенных специализированных продуктов [7].
Такие компоненты пищевых продуктов, как жиры, углеводы, минеральные соли и микроэлементы, не являются аллергенами и не вызывают аллергических реакций. Пищевая непереносимость углеводов и жиров связана, как правило, с недостаточностью пищеварительных ферментов.
Одним из первых пищевых продуктов, вызывающих пищевую аллергию у детей первого года жизни, является коровье молоко. Чаще всего это связано с переводом ребенка на искусственное вскармливание смесями на основе коровьего молока. Антигенный состав коровьего молока обусловлен сывороточными белками и казеином (табл. 2). Среди всех белков коровьего молока максимальная аллергенность отмечается у бета-лактоглобулина. В составе этого белка выявляются эпитопы, распознаваемые как IgE-, так и IgG-антителами.
Аллергия к белкам куриного яйца составляет большую долю всех видов пищевой аллергии. Антигенный состав куриного яйца весьма сложен. Аллергенами яйца являются овомукоид, овальбумин, кональбумин и лизоцим (табл. 3).
Наибольшая активность овомукоида обусловлена способностью длительно сохранять свои антигенные свойства в кишечнике, ингибируя активность трипсина. Аллергенные свойства желтка выражены в меньшей степени, чем белка. Часто непереносимость яичного белка сочетается с непереносимостью куриного мяса и бульона. Следует помнить о возможности развития аллергических реакций при проведении прививок вакцинами, содержащими примесь тканей куриного эмбриона или различных частей плодного яйца (например, сыворотка против клещевого энцефалита, желтой лихорадки и др.).
К наиболее распространенным и сильным аллергенам относят белки рыб. Рыбные антигены отличаются тем, что не разрушаются при кулинарной обработке. Среди антигенов рыбы наиболее важным аллергеном является парвальбумин — термостабильный белок, обозначенный М-антигеном. При аллергии к М-антигену реакция возникает не только при употреблении рыбы, но и вдыхании паров, выделяющихся при ее приготовлении. Установлено, что степень сенсибилизации к рыбе с возрастом не уменьшается и сохраняется у взрослых. Возможны перекрестные реакции на икру, креветки, раков, омаров, устриц и других моллюсков [9-10].
Среди пищевых аллергенов важное значение имеют белки злаков. У детей наиболее часто встречается аллергия к пшенице, реже к ячменю, ржи, овсу. Непереносимость злаков может проявляться как в виде пищевой аллергии, так и глютеновой энтеропатии (целиакии), что зачастую вызывает трудности диагностики и лечения.
Антигенный состав белков злаков представлен в табл. 4.
Из белков пшеничной муки наиболее антигенными свойствами обладают альфа-, бета-, гамма-, омега-глиадин, глютенины, проламины.
Арахис — один из самых распространенных аллергенов у детей и взрослых, страдающих пищевой аллергией. В США среди детей за последние 5 лет распространенность аллергии к арахису увеличилась вдвое, составляя в США 1-2%, а в Великобритании 1%. Определены основные аллергены арахиса: Peanut 1, Ara h2, Ara h2, Ara h3, малый аллерген арахиса [8]. При высушивании или жарке при температуре выше 180 градусов аллергенные свойства белков арахиса увеличиваются — жареный арахис является более аллергенным, чем вареный. Примечательно, что у 49% детей с «бессимптомной» сенсибилизацией к белкам арахиса двойной слепой плацебо-контролируемый нагрузочный тест был положителен.
Перекрестная аллергия
Перекрестное реагирование обусловлено сходством антигенных детерминант у родственных групп пищевых продуктов, пищевых и пыльцевых аллергенов, пищевых продуктов и лекарств растительного происхождения. Большинство этих аллергенов, вероятно, состоят из конформационных эпитопов и поэтому являются очень неустойчивыми при увеличении температуры, ферментативном расщеплении и, как следствие, трудны для выделения. Однако в последние 5 лет для многих таких аллергенов выделена комплементарная ДНК (кДНК) и получены рекомбинантные протеины, что позволяет надеяться получить в ближайшее время более качественный материал для диагностики. Пациенты часто сенсибилизируются пыльцой растений, а впоследствии при употреблении сырых овощей и фруктов у них возникают назофарингеальные проявления аллергии (т. н. пыльце-пищевая аллергия, или синдром периоральный аллергии) [10]. Аллергены животного происхождения менее многочисленны и не так часто вызывают перекрестные реакции. Значительная перекрестная реактивность характерна для ракообразных, многие дети с аллергией на белки коровьего молока реагируют и на козье молоко, показана перекрестная реактивность в отношении белков яиц, арахиса и сои.
Перекрестная непереносимость пищевых продуктов
Пищевые продукты и аллергены, вызывающие перекрестные реакции, представлены в табл. 5.
Продукты, содержащие биологически активные вещества (гистамин, тирамин)
Такие продукты, как сыр, вино, шпинат, томаты, кислая капуста, вяленая ветчина, говяжьи сосиски, свиная печень; консервированные продукты: тунец, филе хамсы, филе сельди, копченая селедочная икра; сыры (рокфор, камамбер, бри, грюйр, чеддер, плавленые); пивные дрожжи, маринованная сельдь, авокадо также могут вызывать аллергические реакции.
Клинические проявления аллергических поражений желудочно-кишечного тракта
Аллергические поражения ЖКТ не отличаются специфическими симптомами от неаллергических болезней пищеварительной системы. Для них характерны такие симптомы, как тошнота, рвота, боли в животе (колики), диарея или запоры. В связи с этим диагностика гастроинтестинальных проявлений аллергии весьма затруднительна. Для ее диагностики приходится прибегать к различным дополнительным методам исследования с целью доказательства или опровержения аллергического генеза.
Подозрение на аллергический характер поражения желудочно-кишечного тракта возникает, как правило, в следующих случаях:
- появление гастроинтестинальных симптомов в течение нескольких часов (от 2 до 4 часов) после употребления аллергенных продуктов;
- отсутствие симптомов при соблюдении элиминационной диеты и возобновление их после провокации;
- есть наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям;
- имеются сопутствующие аллергические заболевания (атопический дерматит, крапивница, ангиотек, аллергический ринит, бронхиальная астма);
- наблюдается положительный эффект от приема антигистаминных препаратов;
- эозинофилия;
- наличие эозинофилов в содержимом желудочного сока или кале.
Если жалобы пациента связаны с приемом определенных пищевых аллергенов или медикаментозных средств, то диагностика существенно облегчается. Значительнее труднее установить связь между симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта и употреблением повседневных блюд. Обычно только более тщательно собранный анамнез, длительное наблюдение, обследование больного с привлечением современных методов аллергологической и инструментальной диагностики позволяют установить точный генез вышеперечисленных симптомов.
Клинические проявления гастроинтестинальной аллергии в зависимости от возраста
Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто встречаются у детей с пищевой аллергией (40-50%), дебютируя в раннем детском возрасте. Наиболее частыми и значимыми аллергенами в развитии гастроэнтерологических симптомов являются белки коровьего молока, пшеницы, яйца, сои.
Первыми гастроинтестинальными симптомами при пищевой аллергии являются колики, рвота, диарея, метеоризм, плохая прибавка массы тела, возбудимость, нарушения сна, отказ от еды, резистентные к традиционным методам терапии. Нераспознанным у детей первого года жизни остается гастроэзофагеальный рефлюкс. Существует зависимость возникновения указанных симптомов и приема определенных видов пищевых продуктов. Часто гастроинтестинальные проявления пищевой аллергии сочетаются с другими атопическими заболеваниями, прежде всего, с атопическим дерматитом, крапивницей или ангиотеком.
Под нашим наблюдением находилось 33 ребенка в возрасте от 1,5 до 8 месяцев с такими симптомами, как срыгивание и рвота (n = 18), колики (n = 24), вздутие и боли в животе (n = 17), снижение аппетита и отказ от еды, связанные с коликами (n = 13), диарея или запоры (практически у всех детей). Среди них 13 детей находилось на смешанном, а 20 на искусственном вскармливании. В питании детей использовались адаптированные смеси на основе цельного белка коровьего молока (Nutrilon, Nutrilon Comfort, Нестожен, Фрисолак, Hipp, Нутрилак, Микамилк, Малютка) или/и кисломолочные смеси (Агуша кисломолочная, NAN кисломолочный, Nutrilon кисломолочный). Описанные симптомы возникали от нескольких минут до нескольких часов после приема молочных смесей и у большинства детей носили упорный характер. У 7 (21,2%) детей отмечались изменение частоты и характера стула, с примесью слизи и крови. Среди наблюдаемых детей мальчиков было 18, девочек 15. Масса тела при рождении (г) составляла 3397,7 ± 288,5, длина тела при рождении (см) 53,3 ± 2,2. Отягощенный аллергологический анамнез со стороны одного родителя отмечался у 14 (42,4%) детей, у обоих родителей у 17 (51,5%). Уровень общего IgE в сыворотке крови наблюдаемых детей колебался от 25,7 МЕ/мл до 225 МЕ/мл (112,5 ± 11,3 МЕ/мл). Определение специфических IgЕ-антител к белку коровьего молока и его фракциям: бета-лактоглобулину, альфа-лактальбумину и казеину — выявило высокую чувствительность к белку коровьего молока у 90,9% детей, казеиновой фракции у 75,7% детей, к бета-лактоглобулину у 87,8%, альфа-лактальбумину у 36,4% детей.
Данное наблюдение показало, что у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом дебют гастроинтестинальной пищевой аллергии был связан с введением молочных смесей. До специального аллергологического обследования многие из этих детей продолжали получать неадекватную терапию, что существенно сказывалось на их соматическом и пищевом статусе. Следует отметить, что дифференциальный диагноз гастроинтестинальных проявлений аллергии необходимо проводить с анатомическими аномалиями, метаболическими, инфекционными и воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, лактазной и дисахаридазной недостаточностью. Одним из диагностических признаков пищевой аллергии можно считать купирование симптомов на фоне элиминационной диеты и приема антигистаминных препаратов.
Необходимо помнить, что нарушение микрофлоры кишечника может сопровождать гастроинтестинальную пищевую аллергию. В таких случаях не следует назначать препараты, корригирующие микрофлору кишечника, без элиминации пищевого аллергена и коррекции питания.
Вероятность диагноза гастроинтестинальных проявлений пищевой аллергии существенно возрастет при проведении эзофагогастродуоденоскопии и биопсии слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
Ранняя диагностика гастроинтестинальной пищевой аллергии, элиминация причинно-значимых аллергенов из рациона и выбор специализированных диетических (лечебных) продуктов, имеющих сбалансированный состав для полноценного роста и развития детского организма, — важнейшее направление работы практического врача.
Окончание статьи читайте в следующем номере.
В. А. Ревякина, доктор медицинских наук, профессор
ФГБУ НИИ питания РАМН, Москва
Контактная информация об авторе для переписки: 5356797@mail.ru
Источник
Холестаз выявляется при многих заболеваниях печени и желчевыводящих путей, которые приводят к внепеченочной билиарной обструкции и/или внутрипеченочному нарушению экскреции желчи. У части пациентов наиболее мучительным и вызывающим беспокойство симптомом, связанным с холестазом, является кожный зуд, который может иметь разную степень интенсивности, начиная от легкого, умеренного (приводящего к нарушению сна) и заканчивая тяжелым, при котором привычный ритм жизни пациентов полностью нарушается.
Патогенез кожного зуда при холестазе детально не изучен, но в настоящее время существует несколько основных гипотез, включая накопление желчных кислот и увеличение возбуждения опиоидных рецепторов [1].
Желчные кислоты
Одна из теорий предполагает увеличение уровня желчных кислот в коже пациентов с холестатическими заболеваниями, что приводит к появлению кожного зуда. Наблюдения последователей данной теории демонстрируют, что уменьшение количества желчных кислот в поверхностных слоях кожи у данной группы пациентов связано с интенсивностью зуда, хотя достоверность используемых для определения этого методов остается сомнительной [2]. Другие исследования показывают возможность того, что прием желчных кислот индуцирует и усиливает кожный зуд [3, 4].
Существуют, однако, три исследования, результаты которые не противоречат основной роли желчных кислот как причине кожного зуда:
- случайное уменьшение кожного зуда, несмотря на продолжающийся холестаз и наличие высокого уровня желчных кислот в плазме [5];
- отсутствие зуда у многих пациентов с холестазом и повышенным уровнем желчных кислот в плазме [5];
- очевидный недостаток корреляции между наличием и тяжестью кожного зуда и концентрацией желчных кислот в коже пациентов с хроническим холестазом в большинстве тщательно проведенных исследований, посвященных этой проблеме [6].
Более того, холестирамин и холестипол — препараты, используемые для лечения холестатического кожного зуда, также приводят к уменьшению зуда у пациентов с уремией и истинной полицитемией, т. е. состояниями, не связанными с задержкой солей желчных кислот.
Относительность гипотез спутывается тем, что повышенный уровень желчных кислот в плазме вследствие гепатотоксичности влияет на кожный зуд в большей степени, нежели их прямой эффект на нервные окончания [7]. Очищенные желчные кислоты повреждают мембраны гепатоцитов, позволяя содержимому клеток (большая часть которого может вызывать кожный зуд) вытекать в общий кровоток.
Эндогенные опиоиды
Все больше значения придается роли эндогенных опиоидов в патогенезе кожного холестатического зуда [8]. Назначение опиатов с агонистической активностью к опиоидным μ-рецепторам может усиливать кожный зуд у здоровых людей, предположительно за счет центрального действия. Более важно, что эндогенный уровень опиатов увеличивается (по неясному механизму) у пациентов с хроническими заболеваниями печени [9, 10], и множество исследований показывают уменьшение холестатического кожного зуда у пациентов, получающих лечение антагонистами опиоидных рецепторов [8, 11-13].
Лизофосфатидная кислота и аутотаксин
Предварительные исследования подтверждают важность роли лизофосфатидной кислоты (ЛФК) при холестатическом кожном зуде [14]. ЛФК относится к фосфолипидам, образуемым под действием аутотаксина, который отщепляет группу холина от лизофосфатидилхолина. В сравнении с контролем пациенты с холестатическим зудом имеют значимо более высокий сывороточный уровень концентрации ЛФК и активность аутотаксина. Более того, инъекции ЛФК индуцируют реакции расчесывания у мышей. Эти исследования требуют подтверждения, но указывают на потенциальную роль ингибиторов аутотаксина как вариант терапевтической стратегии.
Лечение
Вариантом выбора при кожном зуде, ассоциированном с холестазом, может быть лечение основного заболевания печени и желчевыводящих путей. При внепеченочной билиарной обструкции в случаях, при которых основная терапия невозможна, обычно билиарный дренаж весьма эффективен в прекращении кожного зуда. При внутрипеченочном холестазе в случаях, при которых основная терапия невозможна, могут быть применены некоторые медикаментозные средства, что позволяет облегчить симптомы зуда.
Достаточно сложно оценить эффективность лекарственной терапии кожного зуда в клинических исследованиях, поскольку симптомы зуда являются весьма субъективными и могут усиливаться и ослабляться спонтанно. Однако исследователи сейчас имеют современное оборудование для мониторирования активности кожного зуда, которое позволяет регистрировать интенсивность расчесывания независимо от крупных движений тела, таким образом, учитывают поведенческую методологию в клинических исследованиях зуда [15]. И все же клинические исследования в своем большинстве небольшие и используют различные шкалы для оценки зуда, поэтому ограниченно сравнимы друг с другом [16].
В легких случаях зуд может контролироваться с помощью неспецифических мероприятий, таких как теплые ванны, смягчающие и успокаивающие средства. Однако многие из этих средств часто не оказывают эффекта при умеренном и тяжелом зуде или зуде, сопровождающемся экскориациями. В таких случаях используются следующие опции лечения.
Производные желчных кислот
Холестирамин и холестипол эффективны как первая линия препаратов в лечении умеренного и тяжелого холестатического зуда на основании их благоприятного профиля безопасности и результатов клинических исследований [17]. Клинических контролируемых исследований по их применению достаточно много [16].
Эти препараты не абсорбируются и содержат основные полистерины, которые связывают анионы в просвете кишечника. Они также снижают уровень желчных кислот посредством ингибирования реабсорбции желчных кислот примерно на 90%. Тем не менее, только связывание желчных кислот, к сожалению, не может объяснить их эффект, а более мощные секвестранты желчных кислот (холесевелам) неэффективны при холестатическом зуде по сравнению с плацебо в контролируемых исследованиях [18]. Они также уменьшают зуд при нехолестатических нарушениях, таких как уремия и истинная полицитемия, подтверждая, что воздействуют и на другие механизмы зуда.
Эффективная доза холестирамина находится в интервале от 4 до 16 г/сут. Кроме этого, эффективность может быть увеличена за счет назначения дозы до и после приема пищи у пациентов с интактным желчным пузырем и повышенной секрецией зудогенных веществ, которые, возможно, накапливаются в желчном пузыре в течение ночного периода. Однако приверженность к лечению является основной проблемой использования производных желчных кислот. Эти препараты относительно неприятные на вкус, могут провоцировать запоры и усиливать абсорбцию различных лекарственных препаратов, включая дигоксин, варфарин, пропранолол и тиазидные диуретики.
Рифампицин
Некоторые результаты исследований демонстрируют уменьшение холестатического зуда на дозе от 300 до 600 мг рифампицина в сутки [16, 19, 20]. Первоначально предполагалось, что рифампицин может уменьшать зуд вследствие конкурирования с желчными кислотами за захват в печени, таким образом минимизируя токсичность желчных кислот в отношении гепатоцитов. Напротив, рифампицин может индуцировать микросомальные ферменты, что усиливает 6-альфа-гидроксиляцию и последовательно глюкуронизацию токсичных солей желчных кислот. Однако эти эффекты не подтверждены, и механизм взаимодействия остается неясным.
Хотя токсичность рифампицина не была обнаружена в этих предварительных исследованиях, следует соблюдать осторожность при использовании рифампицина при холестатических состояниях в связи с иногда возникающими гепатитами и тяжелыми идиосинкратическими реакциями [16].
Антагонисты опиоидных рецепторов
Применение антагонистов опиоидов, таких как инъекционный налоксон (применяемый болюсно 0,4 мг с последующим введение 0,2 мкг/кг/мин. в течение суток), пероральный налмефен (от 60 до 120 мг/сут), пероральный налтрексон (от 12,5 до 50 мг/сут), часто ассоциируется с частичным облегчением холестатического зуда [11, 16, 21-24]. Это иллюстрируется контролируемым перекрестным исследованием на 29 пациентах, которое показало уменьшение потребности в расчесывании на 27% и значимое снижение восприятия зуда [21]. Похожее исследование на 16 пациентах, рандомизированных в группы налтрексона или плацебо, показало, что налтрексон был ассоциирован со значительным уменьшением симптомов зуда в дневное время (изменение интенсивности зуда -54% против -8%) также эффективно, как и в ночное время (-44% против -7%) [22]. Стойкое улучшение наблюдалось спустя 2 мес. по результатам третьего плацебо-контролируемого перекрестного исследования, включающего 20 пациентов [24]. У 9 больных отмечено уменьшение зуда более чем на 50%, и у 5 пациентов симптомы зуда были купированы полностью.
Антагонисты опиоидов обычно хорошо переносятся, за исключением ограниченных «синдромов отмены», которые чаще всего разрешаются самостоятельно в течение 2 дней [24]. Эти проблемы более очевидны при приеме налмефена, который в настоящее время доступен только для экспериментального использования [23]. Возникновение и интенсивность «синдрома отмены» могут быть уменьшены путем осторожного инициирующего внутривенного введения (т. к. налоксон вводится внутривенно медленно со скоростью 0,002 мкг/кг/мин и скорость введения постепенно повышается до достижения терапевтической дозы) и перехода на последующую пероральную терапию [25]. В дополнение антагонисты опиоидов могут приводить к неконтролируемому болевому синдрому у пациентов, имеющих боли различного генеза (например, постгерпетическая невралгия) [26]. К тому времени, когда роль эндогенных опиоидов при холестатическом зуде будет лучше изучена, использование этих препаратов, в т. ч. для перорального приема, станет более распространено в клинической практике.
Урсодезоксихолевая кислота
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) природного происхождения — желчная кислота, назначаемая экзогенно, она изменяет пул желчных кислот на более гидрофильные [27, 28]. Остается неясным, вызван ли этот эффект конкуренцией при кишечной абсорбции эндогенных желчных кислот или повышением печеночного клиренса эндогенных желчных кислот. УДХК используется в лечении некоторых форм холестатических заболеваний печени, в т. ч. первичного билиарного цирроза.
Эффект УДХК в отношении зуда, однако, остается неясным [29]. Два больших клинических исследования по первичному билиарному циррозу, например, не показали уменьшения зуда при дозировке УДХК от 13 до 15 мг/кг/сут [30, 31]. Для сравнения: терапия высокими дозами (30 мг/кг/сут, разделенные на 3 приема) в других исследованиях показала значительное облегчение симптомов зуда [32]. В проведенных позднее исследованиях зуд исчезал у 6 из 7 пациентов менее чем за 1 мес.
Другие средства
В лечении зуда могут найти применение и множество других препаратов, однако количество исследований, проведенных с их применением, весьма ограниченно и включает лишь небольшое число пациентов.
Совместное использование колхицина и метотрексата значимо уменьшает зуд в контролируемом двойном слепом исследовании, включающем 85 пациентов с первичным билиарным циррозом, которые вели ежедневник по оценке зуда [33]. Фенобарбитал показал эффект в ряде исследований [34, 35].
Клинические примеры и небольшие контролируемые исследования подтверждают возможную эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Сертралин (от 75 до 100 мг/сут) был эффективен по результатам ретроспективного анализа группы пациентов с первичным билиарным циррозом, которые были частью исследования УДХК с метотрексатом и без него [36], а также в небольшом рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании пациентов с зудом при различных заболеваниях печени [37]. Пароксетин показал хороший результат у пациентов с тяжелым недерматологическим зудом (большинство из которых имели не связанные с заболеваниями печени причины зуда) [38].
Фототерапия с использованием ультрафиолета (UV-B) имела эффект в ряде исследований [39-41]. Механизм уменьшения зуда неясен, хотя гипотеза предполагает нарушение кожной чувствительности к веществам, вызывающим зуд, или изменение пула желчных кислот посредством мобилизации желчных кислот кожи. В нашем опыте фототерапия не имела эффекта более чем у 80% пациентов с первичным билиарным циррозом, которые не ответили на терапию холестирамином.
Некоторые исследования демонстрируют облегчение симптомов зуда после проведения плазмафереза у пациентов с холестазом [42-44]. Однако клинический опыт достаточно противоречив и неоднороден. Эта техника слишком многовариантна для оценки и трудноприменима для рутинного использования. Но плазмаферез может играть определенную роль в том случае, если остальные методы неэффективны, а также у пациентов с циррозом печени для уменьшения зуда.
Пропофол — седативный анестетик, назначали 3 пациентам внутривенно в субгипнотических дозах [45]. Было отмечено значимое уменьшение зуда без отключения седации. Предполагаемый механизм связан с ингибированием вентральных и дорсальных рогов спинного мозга, модулированным опиоидоподобными лигандами.
Андрогены (такие как норетандролон, метилтестостерон, станозолол) увеличивают содержание в сыворотке желчных кислот и ухудшают желтуху, также они парадоксально облегчают симптомы зуда у пациентов с холестазом [46]. Механизм этого воздействия остается неясным, но множество побочных эффектов ограничивают применение подобных препаратов.
Дельта-9-тетрагидроканнабинол облегчает симптомы зуда в некоторых наблюдениях [47].
Молекулярная адсорбционная система кровообращения (устройства для гемофильтрации) также была эффективна в нескольких сериях наблюдений [48-51].
Трансплантация печени
Тяжелый кожный зуд, рефрактерный к другим средствам терапии, может являться относительным показанием для трансплантации печени у пациентов с тяжелыми формами холестаза. Функционирующий трансплантат печени компенсирует основное заболевание и способствует быстрому разрешению зуда.
Стандарты Американской ассоциации по изучению печени (AASLD, 2009)
Рекомендуют следующий подход для лечения зуда при холестазе, ассоциированном с заболеваниями печени. Терапию начинают секвестрантами желчных кислот. Они назначаются от 2 до 4 р./сут до или после приема УДХК. У пациентов с зудом, рефрактерным к лечению секвестрантами желчных кислот, в качестве следующего шага терапии может быть использован: рифампицин (от 150 до 300 мг 2 р./сут ) или пероральные антагонисты опиатов, например налтрексон (50 мг/сут). Сертралин (от 75 до 100 мг/сут) может быть использован при неэффективности остальных методов (рис. 1).
Выводы и рекомендации
1. Лечение кожного зуда, ассоциированного с холестазом, в первую очередь должно быть сконцентрировано на терапии основного заболевания гепатобилиарной системы. Принципиально отличается тактика лечения внепеченочной билиарной обструкции и внутрипеченочного холестаза — основных приводящих к развитию зуда состояний.
2. Оптимальное лечение кожного зуда при холестазе окончательно не определено, хотя некоторые исследования изучили ряд возможностей для лечения (в скобках указан класс доказанности). В качестве основного критерия выбора терапии служит тяжесть и интенсивность зуда.
- Для коррекции зуда легкой степени рекомендуются общие мероприятия, такие как теплые ванны с приемом или без антигистаминных средств (Класс 2С).
- Для коррекции умеренного и тяжелого зуда или легкого зуда при неэффективности общих мероприятий рекомендуются холестирамин или холестипол (Класс 2В). Эффективная доза холестирамина — от 4 до 16 г/сут. Эффективность может повышаться при назначении до или после приема пищи у пациентов с интактным желчным пузырем.
- Для коррекции зуда у пациентов, не ответивших на холестирамин и холестипол, рекомендуется рифампицин 150 мг 2 р./сут (Класс 2В).
Он иногда используется и в первой линии терапии. У не ответивших на рифампицин пациентов рекомендуется фенобарбитал (90 мг однократно на ночь), хотя в течение первой недели приема возможна сонливость (Класс 2С).
- Для лечения зуда у пациентов с заболеваниями печени рекомендуется УДХК в высокой дозировке 25-30 мг/кг/сут, разделенная на 3 приема. Для лечения зуда у пациентов с первичным билиарным циррозом рекомендуется в добавление к УДХК назначение колхицина и метотрексата — для не ответивших пациентов (Класс 2С).
- Для лечения тяжелого зуда и у не ответивших на другую терапию рекомендуются антагонисты опиоидов (Класс 2В).
Источник