ПСОРИАЗ: ПРЕПАРАТЫ ВЫБОРА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ (Ч. 3)

Преферанская Нина Германовна

Доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Такие лекарственные средства могут оказывать фармакологическое влияние на различные звенья организма, в отличие от препаратов наружного применения, оказывающих в основном местное действие на кожу.

Системное лечение псориаза приводит к торможению неконтролируемого деления клеток эпидермиса, снижает активированные иммунные и воспалительные процессы. Системные лекарственные средства применяются только для лечения тяжелых форм псориаза. Многие системные препараты, которые применяются для лечения псориаза, используют для лечения других тяжелых заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, пищевода, а также при злокачественных опухолях головы и шеи. Эти препараты проявляют серьезные побочные эффекты, и их применение требует постоянного наблюдения врачей.

СИСТЕМНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Системные ЛС для лечения псориаза классифицируют на:

Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина — Циклоспорин, Такролимус;
Селективные иммунодепрессанты — Сиролимус, Эверолимус;
Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли (TNF) — Инфликсимаб, Устекинумаб;
Цитостатики. Антиметаболиты (аналоги фолиевой кислоты) — Метотрексат;
Ароматические ретиноиды. Стимуляторы регенерации тканей — Ацитретин;
Глюкокортикостероиды системного действия — Дексаметазон, Преднизолон, Триамцинолон и др.
Фотосенсибилизаторы — Метоксален, Псорален.

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Селективное иммунодепрессивное средство Циклоспорин (Оргаспорин, Сандиммун, Сандиммун Неорал, Экорал), является циклическим ундекапептидным антибиотиком, специфически и обратимо подавляют деление и размножение иммунокомпетентных лимфоцитов. Препарат оказывает не только иммунодепрессивное, но и противопсориатическое и антиревматическое действие. Циклоспорин проникает в цитоплазму клетки и связывается со специфическим белком-переносчиком циклофиллином. Комплекс циклоспорин-циклофиллин специфически и конкурентно связывается и ингибирует фермент кальциневрин (серин/треонин фосфатаза). В ядре клетки подавляется транскрипция мРНК, кодирующую лимфокины. Подавляется образование, выход из клеток ИЛ-2 (ключевого фактора пролиферации всех Т-клеток) и его связывание с рецепторами. Нарушается фаза дифференцировки и пролиферации Т-клеток, сильно угнетается развитие реакций клеточного типа, снижается кожная гиперчувствительность замедленного типа. На клеточном уровне блокируются покоящиеся лимфоциты в фазах G0 или G1 клеточного цикла и подавляется запускаемая антигеном продукция и секреция лимфокинов активированными Т-лимфоцитами.

Препарат подавляет запрограммированную гибель (апоптоз) Т-лимфоцитов, способствуя тем самым развитию толерантности. Действие на лимфоциты обратимо. Препарат практически не влияет или мало влияет на другие клетки, на гемопоэтические органы, на созревание стволовых клеток и на функции макрофагов.

Циклоспорин используется в основном при тяжелых формах псориаза, когда обычная терапия является неэффективной или ее проведение невозможно, а требуется быстрое достижение эффекта. В качестве предварительного лечения используют капсулированные препараты (капс. 25, 50 и 100 мг, раствор д/приема внутрь 100 мг/мл — 50 мл), которые очищают кожные проявления псориаза у многих пациентов в течение 8-12 недель. Начальная суточная доза может составлять 5 мг/кг, если не удалось достичь адекватного клинического эффекта при применении в течение 6 недель суточной дозы 5 мг/кг, которая не должна увеличиваться, прием препарата следует отменить. Чтобы уменьшить осложнения, вызываемые Циклоспорином, необходимо уменьшить дозу после улучшения состояния. Поддерживающая терапия, как правило, ограничивается годом, хотя некоторые специалисты считают безопасной его применение в течение 2 лет. Для индукции ремиссии при псориазе суточная доза 2,5 мг/кг в 2 приема.

Важно! Лечение с применением Циклоспорина следует проводить только в специализированных лечебных учреждениях! При длительном использовании могут возникать серьезные побочные эффекты, в частности поражение функций почек или риск образования новообразований. Препарат лучше применять пациентам, которые не реагируют на фототерапию. При применении часто возникает гиперплазия десен, кровоточивость, кишечные расстройства, головные боли, боль в суставах, тремор. Пациенты должны регулярно следить за кровяным давлением и не пропустить признаки поражения почек или печени, проблемы с возникновением рака кожи. Поскольку препарат подавляет иммунную систему, люди с активной инфекцией или онкологией должны избегать использования ЛС. Это относится и к пациентам с неконтролируемым высоким кровяным давлением и нарушениями функций почек. Данных использования препарата в лечении псориаза у детей найдено не было. Циклоспорин взаимодействует с многочисленными препаратами, вступает в реакцию с грейпфрутами и грейпфрутовым соком.

Такролимус (Адваграф, Програф) — макролидный антибиотик, вырабатывается стрептомицетами, относится к иммунодепрессантам, приносит облегчение при псориазе, его действие аналогично применению Циклоспорина. Выпускается ЛП под ТН «Адваграф» в капсулах и как концентрированный раствор для в/в введения с ТН «Програф».

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Сиролимус (Рапамун) — селективный иммунодепрессант, несколько отличается по действию от Такролимуса, т.к. не ингибирует кальциневрин. Связывается с белком, придавая ему информационные свойства, блокирует специфическую фосфатазу, запуская сигнальный путь между рецептором интерлейкина-2 и активацией лимфоцитов, что приводит к угнетению размножения лимфоцитов. Выпускается в виде таблеток п/обол. и перорального раствора. Побочные эффекты от применения этих препаратов аналогичны приему циклоспорина.

Эверолимус (Афинитор, Сертикан) — иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала, выпускаемый в виде диспергируемых таблеток по 100, 250, 500, 750 мкг и 1 мг. Оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток, клональной экспансии, вызываемой интерлейкинами Т-клеток (ИЛ-2, ИЛ-15). Ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла. На молекулярном уровне образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12, связывается с ключевым регуляторным белком, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение его функций объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую Эверолимусом.

Биодоступность Эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении с Циклоспорином. При применении вызывает побочные эффекты со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия (дозозависимые эффекты, чаще при дозе 3 мг/сутки), коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ангионевротический отек, пневмония и др.

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА

Инфликсимаб (Ремикейд) является ингибитором фактора некроза опухоли (ФНО-α), вводится с помощью инъекций. Его часто используют во второй или третьей линии лечения хронического псориаза.

Лечение следует проводить одновременно с применением метотрексата. Инфликсимаб представляет собой химерные мышино-человеческие моноклональные антитела, которые с высоким сродством связываются с растворимой и трансмембранной формами ФНО-α, но не связываются с лимфотоксином альфа (ЛТα).

Инфликсимаб при псориазе и псориатическом артрите применяется внутривенно, капельно, в течение 2 час. в дозе 5 мг/кг со скоростью не более 2 мл/мин., с использованием инфузионной системы со встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белковосвязывающей активностью.

У пациентов с псориазом терапия Инфликсимабом приводила к снижению воспаления в эпидермальном слое и нормализации дифференцировки кератиноцитов в псориатических бляшках. У пациентов с псориатическим артритом кратковременная терапия препаратом сопровождалась снижением числа Т-клеток и кровеносных сосудов в синовиальной оболочке и участках кожи, пораженных псориатическим процессом.

Начальная доза препарата при лечении псориатического артрита составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее — каждые 6-8 недель. Начальная доза при лечении псориаза составляет 5 мг/кг. При отсутствии эффекта в течение 14 недель (после введения 4 доз) продолжать лечение нецелесообразно. Общая длительность лечения определяется лечащим врачом.

Важно! Все ингибиторы ФНО несут высокий риск возникновения серьезных инфекций, которые чаще всего поражают верхние дыхательные пути. Пациенты также подвержены высокому риску развития туберкулеза, лимфомы, рака кожи, возможны и другие побочные эффекты.

Побочные реакции, выявленные при клинических исследованиях: вирусная инфекция (грипп, герпес), бактериальные инфекции (сепсис, абсцесс), нейтропения, лейкопения, анемия, лимфаденопатия, респираторные аллергические реакции, депрессия, бессонница, вертиго, головокружение, тахикардия, сердцебиение, артериальная гипертензия, гипотензия, реакции в месте инъекции (отек).

Ингибиторы ФНО, снижающие активность иммунных факторов, могут помочь пациентам с тяжелой формой псориаза, однако эти препараты могут вызвать и ряд серьезных осложнений.

Устекинумаб (Стелара) — средство, представляющее собой моноклональные антитела, оно хорошо зарекомендовало себя при лечении умеренных и тяжелых форм псориаза. Его безопасность продолжает изучаться, пока выявлены только положительные результаты. У человека моноклональные антитела связываются с белками или клетками и стимулируют иммунную систему и уничтожают проблемные клетки. Устекинумаб вводят в виде инъекций каждые 3 месяца, и он может быть использован в первой линии лечения. Однако этот препарат необходимо прекратить использовать до любой плановой операции.

Этанерцепт (Энбрел) одобрен для лечения от умеренных до тяжелых поражений кожи при псориазе, псориатическом артрите. Препарат дается отдельно или в комбинации с метотрексатом. Побочные эффекты включают различные инфекции и лимфомы. Вводят препарат под кожу один или два раза в неделю в течение 12 недель. Этанерцепт после 12 недель использования может снизить тяжесть заболевания без увеличения инфекции или побочных эффектов. Препарат может быть эффективным при псориазе для пациентов, у которых другие препараты и методы лечения не дали результата, он также эффективен у пациентов, которые еще не получали биологические методы лечения.

Адалимумаб (Хумира) был одобрен для лечения от умеренной до тяжелой форм хронического псориаза. Препарат применяют в виде инъекций: в первую неделю — одну, а затем 2 инъекции в последующую неделю. Он лучше переносится, чем метотрексат. Этот препарат также одобрен для лечения псориатического артрита.

Преферанская Н.Г.

Источник

Новые высокоэффективные препараты в лечении псориаза

На сегодняшний день псориаз считают одним из самых распространенных хронических дерматозов. По разным данным [1], этим заболеванием страдает от 0,2 до 8% населения земного шара.

Начало заболевания неодинаково у разных больных. Провоцирующими факторами могут быть травмы кожи, стресс, применение некоторых медикаментов, злоупотребление алкоголем, инфекционные заболевания (особенно вызванные стрептококком и вирусами) и др. [2, 3].

Мужчины и женщины страдают псориазом одинаково часто, но у девушек, как правило, псориаз возникает в более раннем возрасте: так, первые признаки заболевания появляются у девушек в возрасте 16-20 лет, а у мужчин — в 18-32 года [4]. Высокая вероятность манифестации псориатического процесса сохраняется и в возрасте от 40 до 50 лет [5]. Городское население заболевает значительно чаще сельского, что, по всей видимости, связано с неблагоприятной экологической ситуацией, ускоренным темпом жизни, различными стрессовыми ситуациями и прочими негативными психоэмоциональными факторами [6]. Чаще в начале заболевания высыпаний немного, они характеризуются мономорфной сыпью в виде папулезных элементов диаметром от 1-3 мм до 2-3 см и более, розового цвета, покрытых серебристо-белыми чешуйками. Как правило, на этом этапе степень тяжести и распространенность псориатического процесса оценивается как легкая (PASI≤10). Эффлоресценции длительное время могут сохраняться на одних и тех же местах, особенно на волосистой части головы и в области крупных суставов. На этом этапе, как правило, терапия псориаза не вызывает больших затруднений, и пациенту вполне достаточно назначения соответствующей диеты, проведения общеукрепляющих мероприятий и наружной терапии [7].

При псориазе легкой степени наиболее часто применяют смягчающие и увлажняющие средства, сочетая их с другими активными местными средствами. Кератолитические препараты уменьшают выраженность гиперкератоза и смягчают псориатические чешуйки, что в свою очередь способствует их удалению. Как и смягчающие средства, кератолитические также принято сочетать с другими препаратами. Различные лекарственные формы глюкокортикостероидов (ГКС) наиболее часто используют для лечения псориаза, однако их системная абсорбция приводит к возникновению ряда серьезных побочных эффектов.

Применение ретиноидов в течение 12 нед показывает хорошую клиническую эффективность, причем она может быть повышена при совместном использовании с ГКС.

В процессе развития заболевания, при увеличении числа элементов, их периферическом росте папулы сливаются и образуют бляшки разнообразных размеров и очертаний. В этот момент псориатические поражения характеризует высокая степень распространенности, выраженность эритемы и инфильтрации, что утяжеляет состояние больного. Как правило, степень тяжести и распространенности псориатического процесса (PASI) оценивается как средняя (10≤PASI≤30) или как тяжелая (30≤PASI≤72). Излюбленная локализация псориаза — разгибательные поверхности конечностей, особенно в области локтевых и коленных суставов. Высыпания могут поражать кожу туловища; часто поражается волосистая часть головы.

Лечение псориаза — сложная терапевтическая задача [8]. В соответствии с патогенетическими процессами терапия псориаза направлена на устранение воспаления, подавление пролиферации эпителиоцитов, нормализацию их дифференцировки. Во многих случаях терапевтические мероприятия могут быть успешными, так как имеется ряд методов терапевтического воздействия при этом дерматозе, но, к сожалению, все эти мероприятия дают лишь временный эффект [9]. Фармакотерапия и фототерапия могут очистить пораженные участки кожи и облегчить неприятные симптомы, однако ремиссия обычно кратковременна и в течение года у большинства пациентов наблюдается рецидив заболевания.

Для лечения псориатического процесса средней и тяжелой степеней назначают системную терапию: фототерапию, применение аналогов витамина А и различные варианты иммуносупрессии.

Фототерапия блокирует репликацию ДНК, понижая пролиферацию клеток кожи; этот метод достаточно эффективен, однако сопряжен с риском развития рака кожи, по причине чего его назначают больным старше 50 лет с интенсивным инвалидизирующим псориазом.

Аналоги витамина А главным образом назначают для лечения тяжелых и редких форм псориаза. Эти препараты обладают противовоспалительными свойствами, снижающими пролиферацию клеток кожи. Однако и их применение ассоциируется с тяжелыми нежелательными явлениями, в том числе такими, как повреждение печени и эмбриональные дефекты.

Псориаз — заболевание мультифакториальное. Несомненно, большую роль в его патогенезе играют изменения иммунной системы либо генетически обусловленные, либо приобретенные под влиянием внешних и внутренних факторов.

Нарушения иммунной системы выявляют как на клеточном, так и на гуморальном уровнях и заключаются они в активации иммунологических реакций, сопровождаясь изменениями содержания иммуноглобулинов основных классов, циркулирующих иммунных комплексов, пула лимфоцитов в периферической крови, В- и Т-популяций и субпопуляций лимфоцитов, клеток-киллеров, фагоцитарной активности сегментоядерных лейкоцитов. Для нормализации этих процессов используют различные препараты, относящиеся к группе иммуносупрессантов.

Метотрексат — аналог фолиевой кислоты, ингибитор синтеза ДНК обладает способностью останавливать деление клеток. Обычно метотрексат назначают для лечения очень тяжелых форм псориаза, не поддающихся лечению другими средствами, однако его применение сопряжено с подавлением всех делящихся ростков и ассоциируется с поражением печени.

Иммуносупрессоры, такие как циклоспорин, оказывают селективное действие на Т-клетки. Циклоспорин обычно используют в терапии тяжелого чешуйчатого псориаза, но и его применение ограничено лишь лечением больных с резистентной формой псориаза из-за нежелательных явлений, таких как почечная недостаточность, парестезии и гирсутизм.

Широкое применение для лечения псориаза в последние годы получили препараты генной инженерии — моноклональные антитела (МАТ). Названия препаратов, созданных на основе МАТ, отражают их структуру и основные свойства. Так, препараты с окончанием «-цепт» блокируют цитокины и, соответственно, предотвращают кооперацию клеток; препараты с окончанием «-ксимаб» содержат животные МАТ и, связываясь с фактором некроза опухоли α, блокируют его; с окончанием «-мумаб» — только человеческие (гуманизированные) МАТ с аналогичным механизмом действия.

МАТ в терапии псориаза характеризует высокая эффективность. За счет проявления антицитокиновой активности они воздействуют целенаправленно на звенья патологического процесса, в итоге заметно улучшается качество жизни больных, а также достигается длительный период ремиссии этого заболевания [10].

Назначение таких препаратов при их высокой клинической эффективности сопряжено с рядом противопоказаний и с появлением нежелательных реакций в виде тошноты, головной боли, снижения артериального давления. Были описаны случаи развития определенных аутоиммунных заболеваний, а также обострения инфекционных процессов на фоне их длительного применения. На сегодняшний день назначение МАТ остается терапией «избранных», так как широкое использование этих препаратов сдерживается их значительной курсовой стоимостью [11].

Высокая клиническая эффективность препаратов, позволяющих воздействовать на иммунологические механизмы развития псориаза, на сегодняшний день не вызывает сомнений, но остается актуальной проблема разработки новых иммунотропных средств, применение которых наряду с высокой эффективностью будет характеризоваться низким уровнем нежелательных явлений и доступностью для широкого использования в повседневной медицинской практике.

Современное становление российской фармацевтической отрасли в рамках стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации (РФ) на период до 2020 г. позволило вывести на рынок ряд высокотехнологичных отечественных фармакологических препаратов, характеризующихся высоким профилем эффективности и безопасности. Следует отметить и их низкую себестоимость, что позволяет значительно снизить курсовую стоимость лечения по сравнению с зарубежными препаратами.

Результатом многолетней напряженной работы стал первый представитель нового поколения синтетических пептидных иммунодепрессантов — Тимодепрессин. Тимодепрессин разработан коллективом исследователей ООО «Фарма Био» в содружестве с Медицинским радиологическим научным центром РАМН (Обнинск) и Институтом иммунологии МЗ РФ (Москва). Препарат разрешен Фармкомитетом Министерства здравоохранения РФ к медицинскому применению в 2000 г. (регистрационное удостоверение номер: Р №000022/01-2000; Р №000022/02-2000; Р №000022/03-2000; Р №000022/04-2000). Тимодепрессин — синтетический дипептид, состоящий из D-аминокислотных остатков глютаминовой кислоты и триптофана.

Тимодепрессин (γ -D-глутамил-D-триптофана динатриевая соль) — индивидуальное химическое соединение пептидной природы, полученное методом химического синтеза в результате структурно-функциональных исследований биологически активных низкомолекулярных пептидов. Выпускается препарат в виде 0,1% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл (по 5 ампул в упаковке), а также в виде назального спрея во флаконах по 5 мл (0,5 мг).

Состоящий из неприродных D-аминокислот, соединенных γ -пептидной связью, Тимодепрессин представляет собой новый класс синтетических пептидных препаратов, селективно блокирующих процессы пролиферации клеток-предшественников иммунитета. Специфические свойства препарата Тимодепрессин позволяют избирательно подавлять функциональную активность иммунокомпетентных клеток, тормозить развитие аутоиммунных процессов, не затрагивая клетки других органов и тканей, сводя при этом к минимуму риск возникновения побочных эффектов. Тимодепрессин можно применять как в виде монотерапии, так и в комплексном лечении больных при различных заболеваниях. Препарат разрешен для лечения и профилактики аутоиммунных болезней различного генеза: аутоиммунных первичных и вторичных цитопений, гипопластических анемий, ревматоидного артрита, псориаза; в качестве цитопротекторной терапии для защиты и сохранения стволовых клеток, для предотвращения гранулоцитопении, при цитостатических химиотерапевтических воздействиях.

Вводят препарат Тимодепрессин внутримышечно и интраназально. На начальном этапе лечения препарат назначают системно; курс лечения и режимы дозирования подбирают индивидуально в зависимости от динамики клинических проявлений. Разовая доза составляет 1 мл 0,1% раствора, максимальная разовая доза — 2 мл 0,1% раствора. Препарат вводят ежедневно однократно.

Тимодепрессин применяют у взрослых и детей с двухлетнего возраста, используют как в монотерапии, так и в комплексном лечении и профилактике псориаза: препарат вводят внутримышечно по 1-2 мл раствора ежедневно в течение 7-10 дней, затем 2 дня перерыв, далее цикл повторяют. В зависимости от клинической ситуации можно проводить от 3 до 5 циклов.

Интраназально Тимодепрессин назначают преимущественно в качестве поддерживающей терапии и для профилактики рецидивов, а также при лечении детей. Препарат вводят по 1-2 дозы (0,5 мг) спрея назального в каждый носовой ход ежедневно в течение 7-10 дней, курс лечения может быть продолжен после 2-дневного перерыва.

Пациентам с генерализованной псориатической эритродермией Тимодепрессин вводят внутримышечно по 2 мл раствора ежедневно в течение 14 дней, затем интраназально с одновременным добавлением ГКС в средних дозах.

Сравнительный анализ результатов в рамках отделений, курируемых профессорско-преподавательским составом кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБУ ВПО Российского научно-исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, в период с 2000 по 2013 г. продемонстрировал высокую клиническую эффективность включения препарата Тимодепрессин в схемы лечения больных псориазом. Причем выраженность терапевтического действия препарата Тимодепрессин не определялась особенностями клинического варианта псориаза — благоприятные результаты после проведенного лечения с примерно одинаковой частотой прослеживались при различных формах псориаза, что приводило к значительному улучшению качества жизни больных. В отдельных случаях по силе терапевтического ответа и динамике регресса псориатического процесса Тимодепрессин превосходил рутинные методики лечения псориаза. Применение препарата Тимодепрессин не сопровождалось развитием побочных эффектов, присущих известным иммунодепрессантам; кроме того, он удобен в применении как в стационаре, так и в амбулаторной практике.

Источник