Тербинафин – опыт 20-летнего использования

Тербинафин – опыт 20-летнего использования

Тербинафина гидрохлорид (далее тербинафин), 1% крем, выпускается под торговым названием Ламизил®.

Впервые препарат был зарегистрирован в ЕС в Великобритании в октябре 1990 г. и поступил в продажу в 1992 г. как рецептурный препарат. В настоящее время крем Ламизил® зарегистрирован в 101 стране и имеется на рынке 92 стран, включая все европейские страны. В 44 странах (Австралия, Дания, Финляндия, Франция, Германия, Норвегия, Швеция, США, Великобритания, в некоторых странах Восточной Европы, Азии и Латинской Америки) он имеет статус безрецептурного.

Тербинафин в форме крема (Ламизил®) используется для лечения различных грибковых болезней кожи, вызываемых дерматофитами (дерматомикозы гладкой кожи, паховая эпидермофития, эпидермофития стоп), грибковых инфекций (кандидоз кожи) и разноцветного лишая.

Дерматофития — в основном поверхностная инфекция кожи, волос и ногтей. При данных инфекциях поражения могут возникать на любом участке тела и характеризуются эритемой, мелкими папулами, везикулами, трещинами и шелушением. Протекают обычно в легкой или среднетяжелой форме, но многие больные жалуются на боль, опухание, зуд и жжение. Помимо дискомфорта больные могут испытывать дистресс.

Кандидоз кожи вызывается дрожжами вида Candida, наиболее распространенным из которых является Candida albicans. Заболевание напоминает дерматофитии с покраснением кожи, зудом и шелушением, в более тяжелых случаях появляются пустулы и экссудация. Данное заболевание может развиваться на фоне других кожных инфекций, включая дерматофитии. Специфическая диагностика состоит в выявлении возбудителя в специфической культуре.

Разноцветный лишай вызывается дрожжами Pityrosporum orbiculare (их сапрофитная форма в коже человека называется Malassezia furfur). Это рецидивирующее заболевание кожи с участками депигментации, шелушения и покраснения. После того как врач впервые поставил диагноз (дифференцировать следует от других депигментаций и/или заболеваний кожи, сопровождающихся шелушением, т. е. витилиго и экземы), больной в дальнейшем легко определяет рецидив.

В данной статье представлены результаты исследований по клинической фармакологии, эффективности и безопасности препарата тербинафин.

Тербинафина гидрохлорид — новый класс противогрибковых средств, аллиламинов. Фунгицидный эффект тербинафина состоит в угнетении скваленэпоксидазы, фермента биосинтеза эргостерола, что в свою очередь нарушает биосинтез в мембране клеток грибов и вызывает их гибель. Для сравнения, скваленэпоксидаза печени крыс почти в 2000 раз менее чувствительна к тербинафину по сравнению с ферментом грибов. Эта избирательность и специфичность действия дает основание полагать, что у людей не будут возникать нежелательные явления, обусловленные механизмом действия активного вещества.

Способность крема Ламизил® вызывать местное раздражение и сенситизацию в достаточной степени была изучена у здоровых добровольцев. Результаты представлены в таблице.

Полученные данные показывают, что крем Ламизил® при нанесении на интактную или скарифицированную кожу чрезвычайно редко вызывает нежелательные реакции за счет раздражения, контактной сенситизации, фототоксичности или фотосенситизации. Препарат не отличается от плацебо или других известных противогрибковых средств для местного применения.

Эффективность крема Ламизил® хорошо изучена при клинических исследованиях, на основании чего препарат разрешен для лечения грибковых инфекций кожи, вызываемых дерматофитами (эпидермофитии стоп, паховой эпидермофитии и дерматомикозов гладкой кожи), грибковых инфекций, вызываемых видом Candida (C. albicans), и разноцветного лишая.

Здесь представлены только основные результаты клинических исследований.

Эффективность при эпидермофитии стоп (применение 1 раз в день в течение одной недели)

У 135 пациентов с эпидермофитией стоп (стопа атлета) показано, что крем Ламизил® при данном режиме применения давал микологическое излечение в 90% случаев и эффективность лечения (микологический + клинический эффект по устранению всех малых признаков и симптомов) составила 74-92%. Эти показатели значительно выше, чем в группе с плацебо (растворитель). Они соответствуют показателям при более частом или длительном использовании препарата, т. е. нет необходимости увеличения длительности терапии [1].

Проведено пять клинических исследований у 248 больных для оценки эффективности и переносимости крема Ламизил® при данном режиме лечения. Установлено, что препарат давал микологическое излечение в 84-100% случаев и эффективность лечения (микологический + клинический эффект) составила также 96-100%. Эти показатели значительно выше, чем в группе плацебо [2-6]. Они соответствуют показателям при более частом или длительном использовании препарата, а также результатам лечения тербинафином в других лекарственных формах.

Рецидивы после режима лечения 1 раз в день в течение одной недели

Проведено два исследования, в которых больные с эпидермофитиями стоп получали крем Ламизил® в данном режиме или в течение 1-5 дней. Частота рецидивов или реинфекции при оценке через 8 и 12 недель составила 3% (3 человека из 98) [7]. В двух других исследованиях у 63 больных с дерматомикозами гладкой кожи/паховой эпидермофитией частота рецидивов или реинфекций была 3,2% (2 больных). В данных случаях правильнее говорить о реинфекциях, а не о рецидивах.

При других режимах лечения частота рецидивов/реинфекции составляла 2/46 через 8 недель после применения препарата 2 раза в сутки в течение 4 недель и 5/42 через 12 недель после лечения в течение одной недели также по 2 раза в сутки. Таким образом, режим лечения по 1 разу в сутки в течение одной недели вполне адекватен для эффективного лечения эпидермофитий стоп или дерматомикозах гладкой кожи/паховой эпидермофитии [8].

В целом режим лечения с аппликацией крема Ламизил® 1 раз в сутки в течение одной недели столь же эффективен, как и режимы с более частым или более длительным использованием препарата.

Эффективность и безопасность крема Ламизил® у взрослых прекрасно документирована, о чем свидетельствует его регистрация почти в 100 странах, в трети из которых он имеет статус безрецептурного средства. У детей препарат изучен в меньшей степени.

Крем Ламизил® оценивали в 12 клинических исследованиях у детей младше 15 лет с эпидермофитиями стоп, при дерматомикозах гладкой кожи/паховой эпидермофитии, головы, кандидозе кожи, наружного слухового прохода. Наименьший возраст — 2 года. Всего оценено 223 больных. Показано, что препарат был эффективен и хорошо переносился в большинстве случаев. Так, в одном исследовании у 97 детей нежелательные явления возникали только у 5 человек, были легкими и быстро исчезали после отмены препарата. Каких либо различий в сравнении со взрослыми пациентами не обнаружили [11-14].

Всего проведено 19 исследований при сравнении с другими средствами (клотримазол, эконазол, кетоконазол и бифоназол), в которых всего участвовало 2095 больных, причем 1054 получали крем Ламизил. Зарегистрировано 33 нежелательных явления (3,13%). Их частота оказалась очень низкой. За исключением одного случая раздражения глаза и одного случая металлического привкуса во рту, все остальные проявления ограничивались местом аппликации и проявлялись зудом, сухостью, раздражением и чувством жжения. При сравнении результатов лечения тербинафином и другими лекарственными средствами, характер и частота нежелательных явлений практически не отличалась. Таким образом, безопасность тербинафина не отличается от безопасности других различных препаратов для местного применения, используемых в различных странах для лечения грибковых инфекций [16].

В ряде исследований крем применяли более одной недели, иногда до четырех недель [15, 17]. Однако это не сопровождалось увеличением частоты побочных эффектов. Поэтому в случаях, когда больные сами применяют крем свыше рекомендованного срока, нет опасности возрастания нежелательных явлений.

Таким образом, крем Ламизил® — широко известное противогрибковое средство с фунгицидной активностью и доказанной эффективностью. Его безопасность изучена и в клинических исследованиях, и в результате длительного постмаркетингового наблюдения.

Безусловно, клиническая эффективность и безопасность при лечении им дерматомикозов гладкой кожи, паховой области и стоп, кандидоза кожи и разноцветного лишая превосходит минимальный риск возникновения побочных эффектов.

Литература

1. Alexander B. D., Perfect J. R. Antifungal resistance trends towards the year 2000, Implications for therapy and new approaches // Drugs. 1997; 54: 657-678.
2. Balfour J. A., Faulds D. Terbinafine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in superficial mycoses // Drugs. 1992; 43 (2): 259-284.
3. Evans E. G. V. The clinical efficacy of terbinafine in the treatment of fungal infections of the skin // Rev Contemp Pharmacother. 1997; 8: 325-341.
4. Favre B., Leidich S. D., Ghannoum M. A., Ryder N. S. Biochemical mechanism of resistance to terbinafine in clinical isolates of the dermatophyte Trichophyton rubrum (abstract). 41 st Interscience Conference on Antimicrob Agents and Chemother, Chicago, American Society for Microbiology, Washington DC, 2001.
5. Hofbauer B., Leitner I., Ryder N. S. In vitro susceptibility of Microsporum canis and other dermatophyte isolates from veterinary infections during therapy with terbinafine or griseofulvin // Med Mycol. 2002; 40: 1-5.
6. Jungnickel P. W., Hunnicutt D. M. Alcohol Abuse. In: Young L. Y., Koda-Kimble M. A. (eds). Applied Therapeutics — The Clinical Use of Drugs (6 th Edition). Applied Therapeutic Inc Vancouver, 1995, p. 82-91.
7. Leidich S. D., Isham N., Leitner I., Ryder N. S., Ghannoum M. A. Primary resistance to terbinafine in a clinical isolate of the dermatophyte Trichophyton rubrum (abstract). 41 st Interscience Conference on Antimicrob Agents and Chemother, Chicago, American Society for Microbiology, Washington DC, 2001.
8. Osborne C. S., Favre B. Identification of Amino Acid Substitution (s) in the Squalene Epoxidase Sequence from Trichophyton rubrum Isolates Resistant to Terbinafine (abstract). 42 nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, American Society for Microbiology, Washington DC, 2002.
9. Osborne C. S., Favre B., Ryder N. S. Investigation of Terbinafine Resistance Frequency and Development in Trichophyton rubrum [abstract]. 42 nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, American Society for Microbiology, Washington DC, 2002.
10. Reed B. R. Dermatologic drugs, Pregnancy and Lactation // Arch Dermatol. 1997; 133: 894-98.
11. Rex J. H., Rinaldi M. G., Pfaller M. A. Resistance of Candida species to fluconazole // Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39: 1-8.
12. Ryder N. S., Favre B. Antifungal activity and mechanism of action of terbinafine // Rev Contemp Pharmacother. 1997; 8: 275-287.
13. Ryder N. S., Leitner I. In vitro activity of terbinafine (Lamisil): an up // Journal of Dermatological Treatment. 1998; 9 (Suppl), 23 S-28 S.
14. Suhonen R., Neuvonen P. J. The tolerability profile of terbinafine // Rev Comtemp Pharmacother. 1997; 8: 373-386.
15. Waller P., Coulson R. A., Wood S. Regulatory pharmacovigilance in the United Kingdom: Current principles and practice // Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 1996; 5: 363-375.
16. Watson A., Marley J., Ellis D. et al. Terbinafine in onychomycosis of the toenail: A novel treatment protocol // J Am Acad Dermatol. 1995; 33: 775-779.
17. White T. C., Marr K. A., Bowden R. A. Clinical, cellular and molecular factors that contribute to antifungal drug resistance // Clin Microbiol Rev. 1998; 11 (2): 382-402.

Др. Томас Джонс

Госпиталь Антверпена, Бельгия

Контактная информация об авторе для переписки: TomJones@hospant.com

Источник